蘭鵬 劉新橋

[摘要]抗生素相關(guān)性腹瀉是住院患者抗生素應(yīng)用期間的常見并發(fā)癥，發(fā)病率高達(dá)5%～39%。根據(jù)癥狀體征之不同，本病可見五種分型，其中單純腹瀉型及結(jié)腸炎型較為常見，偽膜性腸炎型、出血性結(jié)腸炎型及暴發(fā)性結(jié)腸炎型等三型相對罕見。常規(guī)治療方案如停用相關(guān)抗生素、聯(lián)用益生菌制劑或止瀉藥物等雖然可以在一定程度上緩解患者病情，改善癥狀，但對于部分病情危重患者，療效則差強(qiáng)人意。近年來采取中西醫(yī)結(jié)合方式辨證治療抗生素相關(guān)性腹瀉取得了一定成效，為治療抗生素相關(guān)性腹瀉提供了新的思路。本文就抗生素相關(guān)性腹瀉的中西醫(yī)研究進(jìn)展作一簡要論述。

[關(guān)鍵詞]抗生素相關(guān)性腹瀉;中西醫(yī)結(jié)合;辨證治療;綜述

[Abstract] Antibiotic-associated diarrhea is a common complication during the use of antibiotics in hospitalized patients， with an incidence rate of 5% to 39%. According to the different symptoms and signs， there are five types of this disease， among which simple diarrhea type and colitis type are more common， and pseudomembranous colitis type， hemorrhagic colitis type and fulminant colitis type are relatively rare. Conventional treatment programs， such as discontinuation of relevant antibiotics， combined use of probiotics or antidiarrheal drugs， can alleviate patients′ condition and improve their symptoms to some extent， but the curative effect is not satisfactory for some patients with critical condition. In recent years， the use of integrated Chinese and Western medicine to dialectically treat antibiotic-associated diarrhea has achieved certain results， providing new ideas for the treatment of antibiotic-associated diarrhea. This article briefly discusses the progress of research on Chinese and Western medicine for antibiotic-associated diarrhea.

[Key words] Antibiotic-associated diarrhea; Integrated Chinese and Western medicine; Differentiation treatment; Review

抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是指應(yīng)用抗生素后發(fā)生的、與抗生素有關(guān)的腹瀉[1]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，住院患者AAD發(fā)病率可高達(dá)5%～39%[2]。本病五種臨床分型中，單純腹瀉型及結(jié)腸炎型較為常見，而偽膜性腸炎（peseudomembranous colitis，PMC）型、出血性結(jié)腸炎型及暴發(fā)性結(jié)腸炎型三型發(fā)病率不高[3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，抗生素通過影響腸道微生態(tài)穩(wěn)定性及干擾腸道正常消化吸收功能等方式導(dǎo)致患者腹瀉。近年來，對于AAD的治療研究進(jìn)展迅猛，在常規(guī)萬古霉素、甲硝唑等抗生素治療方案基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提出了聯(lián)合益生菌制劑或糞便移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）等治療方式，充實(shí)完善了AAD的診療方案。同時，越來越多的研究人員將目光轉(zhuǎn)向了祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，發(fā)揮辨證論治的中醫(yī)藥理論優(yōu)勢，不斷驗證中醫(yī)藥復(fù)方及針灸推拿等特色外治法對AAD的改善作用，為本病的治療提供了更為寬廣的思路。本文就AAD的中西醫(yī)研究進(jìn)展作一簡要論述。

1西醫(yī)對AAD的認(rèn)識

薈萃分析顯示，臨床大致有700多種藥物可以導(dǎo)致患者腹瀉，其中1/4為常見抗生素[4]。研究發(fā)現(xiàn)，AAD的發(fā)病機(jī)制主要包括以下幾個方面[5]。

1.1抗生素導(dǎo)致腸道菌群的紊亂

抗生素可導(dǎo)致乳酸桿菌、雙歧桿菌等腸道益生菌的數(shù)目急劇減少，使其對難辨梭菌（Clostridium difficile，CD）、金黃色葡萄球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌等條件致病菌的拮抗作用降低。條件致病菌在腸道大量定植，其毒素及代謝產(chǎn)物損傷腸道黏膜屏障，影響消化吸收功能，導(dǎo)致各型炎癥相關(guān)性腹瀉[6]?；仡櫺苑治霭l(fā)現(xiàn)，臨床近三成的AAD和絕大多數(shù)的偽膜性腸炎型AAD皆由CD引起[7]。PMC型AAD的發(fā)生機(jī)制為：由于腸道益生菌群對CD的拮抗功能減弱，CD產(chǎn)生的毒素造成結(jié)腸和（或）小腸黏膜的急性壞死，出現(xiàn)纖維素滲出性炎癥，黏膜表面可見大量黃白或黃綠色偽膜[8]。而一旦PMC出現(xiàn)如中毒性巨結(jié)腸、麻痹性腸梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥時，其病死率可達(dá)到16%～22%[9]。

1.2抗生素直接影響腸道正常生理功能

Zhang等[10]研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用抗生素可直接損害患者腸道黏膜，導(dǎo)致患者腸上皮纖毛萎縮，降低細(xì)胞內(nèi)酶的活性，影響其與腸道內(nèi)膽汁結(jié)合使患者正常脂肪吸收減少，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)吸收障礙性腹瀉。金淑芳[11]研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可激動胃動素受體，激發(fā)消化間期肌電活動的Ⅱ相，引起胃體強(qiáng)力收縮，加速小腸分節(jié)運(yùn)動及腸道蠕動，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)腸痙攣、嘔吐及腸動力紊亂性腹瀉。

1.3抗生素干擾腸道糖類及膽汁酸代謝

結(jié)腸上皮細(xì)胞正常生理代謝過程，由生理性腸道菌群代謝發(fā)酵產(chǎn)生的大量短鏈脂肪酸供能。而結(jié)腸上皮細(xì)胞的正常代謝，關(guān)乎腸道物理屏障的維護(hù)和損傷后的及時修復(fù)[12]。抗生素源性的腸道生理菌群銳減，可嚴(yán)重影響腸道內(nèi)多糖發(fā)酵及短鏈脂肪酸的形成，導(dǎo)致腸道物理屏障的破壞;同時過多未經(jīng)發(fā)酵的多糖無法被人體吸收，長期滯留于腸道也可導(dǎo)致患者出現(xiàn)滲透性腹瀉[13]。生理性腸道菌群同樣參與人體膽汁酸的代謝過程，人體產(chǎn)生的膽汁酸大部經(jīng)由“腸肝循環(huán)”在回腸末端經(jīng)重吸收，通過門靜脈重運(yùn)至肝臟。僅有1%～2%的膽汁酸未參與“腸肝循環(huán)”，在結(jié)直腸內(nèi)經(jīng)過腸道細(xì)菌分解去羥基后生成脫氧膽酸及石膽酸等次級膽汁酸并進(jìn)一步代謝出體外。具有去羥基作用（尤其是7a-去羥基作用）的生理性細(xì)菌數(shù)量減少，導(dǎo)致小腸內(nèi)未被完全吸收的初級膽酸不能去羥基變成可代謝的次級膽酸，初級膽酸如鵝脫氧膽酸為大腸分泌強(qiáng)刺激物，長期滯留可導(dǎo)致患者出現(xiàn)分泌性腹瀉[14]。

2西醫(yī)對AAD的治療

近年來，AAD作為臨床工作中特別是抗感染治療過程中的常見問題，越來越受到廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視。除應(yīng)用萬古霉素及甲硝唑等抗菌藥物調(diào)整腸道菌群這一常見手段外，臨床常用以下幾種治療方案。

2.1停用或更換抗生素

立即停用或更換抗菌藥物，該方法對AAD的治療起到了釜底抽薪的作用。臨床確有部分患者因自身病情較輕，停用相關(guān)抗生素后，腹瀉癥狀逐漸緩解;但對于重癥感染患者，無法立即停用抗生素，只能改用針對性較強(qiáng)的窄譜抗生素。同時被動性地給予止瀉對癥治療，盡力維持患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、繼續(xù)適當(dāng)?shù)亟o予腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療等[15]。由此可見，該原則僅能在腹瀉癥狀出現(xiàn)后，被動提供治療及改善方案，缺乏主動有效的預(yù)防作用。

2.2聯(lián)用益生菌制劑

研究證實(shí)，聯(lián)合益生菌制劑可預(yù)防抗生素造成的腸道菌群紊亂[16]。臨床最常用的益生菌制劑大多屬于乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬、腸球菌屬的某些菌株以及來自丙酸桿菌屬和某些酵母如布拉迪鏈球菌的菌株[17]。國外有報道稱，布拉迪酵母菌等益生菌制劑在嬰幼兒及老年患者中均能有效、安全地預(yù)防AAD的發(fā)生，可作為AAD的選擇性預(yù)防藥物之一，且在臨床應(yīng)用中尚未觀察到不良事件[18]。益生菌制劑因其較高的療效及較低的不良事件發(fā)生率，在AAD治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。但不可否認(rèn)的是，益生菌的作用具有菌株特異性（不同種類益生菌作用不同），每個菌株的臨床效果需要分別進(jìn)行評估[19]。在臨床應(yīng)用中，益生菌制劑菌株的變化、劑量、給藥方式以及患者的健康狀況、飲食和日常使用的藥物（如抗生素和抗酸劑）均可對其療效產(chǎn)生影響[20]。因此，益生菌制劑可以作為AAD的重要輔助治療方法，但不可作為AAD的根本治療手段。

2.3止瀉藥物

臨床常用的止瀉或吸附類藥物可對AAD起到一定改善作用，止瀉藥物如蒙脫石[21]服用后可均勻散布于消化道黏膜表面，借以增強(qiáng)黏膜屏障功能，減少毒素等有害物質(zhì)的吸收和對消化道的刺激作用;同時蒙脫石自身并不被腸道吸收，直接經(jīng)由消化道排出體外，故而不良反應(yīng)極少，可用于改善AAD癥狀。吸附類藥物如活性炭等[22]通過吸附腸內(nèi)毒物及異常發(fā)酵的氣體，減輕其對腸道黏膜的損傷，抑制異常腸道蠕動而發(fā)揮止瀉作用。雖然通過藥物止瀉可以對AAD癥狀起到一定改善作用，但單純的藥物止瀉并不能改善AAD患者已有的液體丟失及電解質(zhì)紊亂問題。同時由于部分止瀉藥物抑制腸道蠕動，變相延長毒素在腸腔內(nèi)的停留時間，增加發(fā)病率。故止瀉藥物并不作為AAD治療的首選藥物，僅在患者病因未明或病因明確而治療乏策或未能奏效時作被動救急之用[23]。

2.4 FMT

最新研究發(fā)現(xiàn)，異體FMT可明顯改善患者腸道菌群紊亂[24]。FMT是將經(jīng)處理過的供體糞便標(biāo)本移植到患者體內(nèi)。與單純聯(lián)用益生菌制劑不同，F(xiàn)MT并非通過增加一種或幾種益生菌數(shù)量來改善患者腸道菌群，而是通過健康供體糞便提取物的整體移植來重建患者腸道微生態(tài)環(huán)境。而整體微生態(tài)環(huán)境的重塑，有賴于益生菌群生態(tài)占位能力、定植抗力、生物奪氧能力、免疫調(diào)節(jié)能力及對腸腔pH值的調(diào)節(jié)能力[25]。國外研究報道[26]，應(yīng)用FMT治療CD感染，初次移植的有效治愈率可達(dá)81.3%，再次移植的治愈率更是高達(dá)93.8%，而對照常規(guī)萬古霉素治療組的有效率僅為30.8%。FMT療法目前已經(jīng)成為治療CD感染的重要手段，并且截止目前為止，在使用FMT的文獻(xiàn)報道中鮮有提及不良事件。盡管如此，F(xiàn)MT技術(shù)并未得到廣泛推廣，其一在于移植過程中可能出現(xiàn)無法有效管控的病毒、致病菌、寄生蟲傳播;其二是當(dāng)前糞便標(biāo)本制備操作流程及具體用量缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn);其三因其為異體生物制劑，對于捐獻(xiàn)者的篩選程序復(fù)雜，導(dǎo)致成本較高。故而FMT推廣難度較大。

3中醫(yī)對AAD的認(rèn)識

3.1病因病機(jī)

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，并沒有“AAD”的概念，根據(jù)AAD的臨床表現(xiàn)，可將其歸于中醫(yī)“泄瀉”范疇。陳無擇所著《三因極一病證方論》確立了后世“泄瀉”之病名?！端貑枴穼π篂a病因病機(jī)有較全面的論述：如《素問·至真要大論》曰“暴注下迫，皆屬于熱”，提出泄瀉因之于熱;《素問·舉痛論》曰：“寒氣客于小腸，小腸不得成聚，故后泄腹痛矣”，提出泄瀉因之于寒;《素問·陰陽應(yīng)象大論》有“濕盛則濡泄”，提出泄瀉因之于濕。清代沈金鰲[27]《雜病源流犀燭·泄瀉源流》提出“是泄雖有風(fēng)、寒、熱、虛之不同，要未有不源于濕者也?！毙篂a之病因，經(jīng)歷代醫(yī)家逐漸完善，不外乎寒、熱、虛、濕為患，且以濕為著。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，泄瀉的始動因素在于臟腑功能失調(diào)以及接踵而至的水液代謝失常。人體的水液代謝有賴于肺、脾及腎的陰陽平衡，《素問·靈蘭秘典論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通條水道，水津四布，五經(jīng)并行”“腎者，主水”，以上的論斷，闡明了肺、脾及腎在水液代謝過程中的重要作用[28]。同時依據(jù)中醫(yī)傳統(tǒng)理論，抗生素類藥物多可歸于苦寒瀉火之品[29]，過服、久服均易耗傷脾胃陽氣，進(jìn)一步加重泄瀉癥狀，出現(xiàn)頻繁腹瀉，甚則瀉如水樣;脾胃運(yùn)化失司，水濕郁滯，濕邪阻滯氣機(jī)，而致腹痛、脹滿不舒，濕邪久留，滯而不去，聚濕化熱生毒，濕毒蘊(yùn)阻腸腑，而至出現(xiàn)發(fā)熱、便血等泄瀉重癥。綜上所述，與AAD相符合的泄瀉基本病機(jī)大體責(zé)之于肺、脾、腎三藏功能失調(diào)，又尤以濕邪困阻脾胃，脾胃失其運(yùn)化為主。

3.2辨證分型

近年來，研究人員對AAD的中醫(yī)辨證分型展開深入分析，取得了一定成果。穆曉靜等[30]研究發(fā)現(xiàn)，AAD可分為脾虛濕盛型、脾腎陽虛，寒熱錯雜型、風(fēng)濕相搏，正虛邪犯型、肺氣虧虛，痰熱內(nèi)盛型四型。劉琳等[31]通過對216例重癥感染患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)血瘀證發(fā)病率僅次于脾虛痰濕證，強(qiáng)調(diào)血瘀同樣為AAD關(guān)鍵病理因素。遠(yuǎn)庚等[32]通過病例回溯，提出寒熱錯雜、清濁相混證為危重患者腹瀉的主要證型，而脾腎陽虛證患者病死率最高。李彩霞等[33]認(rèn)為，由于我國人口老齡化愈加嚴(yán)重，根據(jù)老年人生理特點(diǎn)及抗生素的應(yīng)用情況，老年AAD患者證型多以脾腎陽虛、痰濁瘀阻證為主。綜上，現(xiàn)代醫(yī)家對AAD的中醫(yī)證型分析不外實(shí)證為主（血瘀、食積、濕熱）、虛實(shí)夾雜，脾虛濕盛及久病體虛（脾腎陽虛、脾虛濕盛）等幾大方面。

4中醫(yī)對AAD的治療

祖國醫(yī)學(xué)提出，泄瀉的主要治則為運(yùn)脾化濕。實(shí)證多重祛邪，虛證優(yōu)先扶正，泄瀉辨證總屬正氣虧損，分別以益氣養(yǎng)陰、酸甘斂陰，護(hù)陰回陽、救逆固脫等法分而治之。據(jù)此現(xiàn)代醫(yī)家總結(jié)歸納出了相應(yīng)的治則治法，為臨床聯(lián)合中醫(yī)藥治療AAD提供了證據(jù)，拓寬了AAD的診療思路。

4.1辨證論治

“方從法出，法隨證立”，中醫(yī)遣方用藥的精髓在于辨證，并不拘泥于具體藥物，而是在把握總體治則的前提下，隨證加減，故而現(xiàn)將常見幾類辨證治則歸納總結(jié)如下。

4.1.1實(shí)證為主，宜運(yùn)脾行氣，驅(qū)邪外出? 部分醫(yī)家認(rèn)為治療AAD當(dāng)以祛邪為主。王友杰[34]用葛根芩連湯配伍大黃、神曲、麥芽、山楂、陳皮治療72例濕熱內(nèi)蘊(yùn)，飲食積滯型的抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎患者，取其清熱燥濕、消食寬中之意，臨床取得較好療效。高培陽等[35]健脾勝濕，兼用行氣祛風(fēng)，取敗毒散治療30例AAD患者，明顯改善患者腹瀉癥狀。郭智濤等[36]認(rèn)為本病應(yīng)歸于“熱痢、暴泄”之類，分屬中醫(yī)急癥范疇，患者病勢急迫，傾瀉無度，久之則傷津耗氣，故除外下痢膿血、里急后重等實(shí)證表現(xiàn)外，兼見精神萎靡、少氣懶言、脈細(xì)數(shù)之氣陰耗傷征象，選用生脈散代茶飲及白頭翁湯保留灌腸，二者合用，共奏清熱解毒、堅陰止瀉之效。

4.1.2虛實(shí)夾雜，宜健脾益氣，滲濕止瀉? 張中林等[37]以二陳加術(shù)湯治療AAD，取其燥濕健脾之功，同單純使用止瀉劑的對照組相比，治療組總有效率高達(dá)88%，明顯高于對照組。胡協(xié)鳴[38]認(rèn)為，AAD證屬虛實(shí)夾雜，脾虛兼見濕阻，單純健脾則濕無從去，注重燥濕則脾虛愈甚，提倡扶正驅(qū)邪并施，以求正存而邪衰。嚴(yán)玉蓮等[39]觀察85例老年AAD患者，單純抗生素治療改善率僅為71.8%，而聯(lián)用參苓白術(shù)散的患者癥狀改善率高達(dá)92.5%。張志明[40]以加味實(shí)脾飲治療90例AAD患者，其臨床癥狀改善率高達(dá)96%。

4.1.3久病體虛，宜溫腎暖脾，固腸止瀉? 王燕等[41]通過烏梅湯治療AAD，癥狀改善率可達(dá)90%。方中除烏梅澀腸止瀉，清熱燥濕之黃連、黃柏，余多為附子、干姜、桂枝、川椒、細(xì)辛等溫?zé)嶂?，均可溫腎暖脾而助運(yùn)化;輔以人參、當(dāng)歸益氣補(bǔ)血;諸藥相合，共奏溫中補(bǔ)虛、清熱燥濕之功，故治療效果顯著。蔣兆年[42]在繼續(xù)抗生素治療方案的同時，囑患者口服溫補(bǔ)脾腎之肉蔻四神丸，結(jié)果AAD癥狀改善率為80.9%，為重癥患者AAD的治療提供了新的思路。嵇克剛等[43]以附子理中丸為底方，酌加肉桂、茯苓以補(bǔ)中復(fù)陽，患者脾胃健運(yùn)有權(quán)，中焦虛寒泄瀉自除。

4.2外治法

近年來，通過針灸推拿等特色外治法改善AAD癥狀的研究也在不斷豐富。大量醫(yī)家另辟蹊徑，對無法耐受湯劑治療的患者，提出運(yùn)用針灸推拿等中醫(yī)特色診療手法，改善其腹瀉癥狀，并取得了較好療效。張晶[44]將本病病機(jī)歸為脾腎陽虛并見寒濕困脾，治以溫補(bǔ)脾腎、滲濕止瀉，主穴選取脾俞、腎俞、中脘、關(guān)元、天樞、足三里，并隨證加減針刺治療30例AAD患者，結(jié)果表明，針灸治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組。焦愛蘭等[45]采用隔藥灸法對照蒙脫石止瀉治療AAD，結(jié)果顯示，治療組3 d有效率為80.0%，5 d退熱率為88.9%，對照組分別為47.5%，57.2%，提示灸法可明顯改善AAD癥狀。于娟等[46]將AAD患兒分為脾虛和濕熱兩型辨證施治，脾虛者予補(bǔ)脾經(jīng)、大腸、推三關(guān)、順運(yùn)八卦、以補(bǔ)法摩腹揉臍、揉百會、推上七節(jié)骨、輕揉龜尾及捏脊等手法;濕熱瀉者予清脾經(jīng)、胃經(jīng)，清大腸、小腸、清天河水、揉天樞、揉龜尾等手法;多種手法配伍應(yīng)用，共奏平衡陰陽、調(diào)理脾胃、澀腸止瀉之功，此兩型患兒均取得較好療效。

5小結(jié)與展望

AAD是抗菌治療的常見不良反應(yīng)，常規(guī)治療方案可以在一定程度上緩解病情，但對于部分危重患者，療效則差強(qiáng)人意。近年來，研究人員通過對中醫(yī)藥改善AAD的研究，發(fā)現(xiàn)中藥制劑或針灸推拿等特色療法不僅可以直接改善腹瀉癥狀，同時亦可對腸道菌群起到良好的調(diào)節(jié)作用，改善抗生素導(dǎo)致的腸道微生態(tài)系統(tǒng)紊亂，為AAD的治療提供了更多選擇。

祖國醫(yī)學(xué)源遠(yuǎn)流長，理論優(yōu)勢豐富，對于AAD的治療具備較強(qiáng)的指導(dǎo)作用。但不可否認(rèn)的是，當(dāng)前有AAD的中醫(yī)研究，大多為單中心開展、存在樣本量相對不足，診療方案、藥品劑量或診療手法不統(tǒng)一等問題，影響研究結(jié)果的可信度及可推廣度。中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)辨證論治，強(qiáng)調(diào)個性化診療，這是理論優(yōu)勢，但也在一定程度上限制了中醫(yī)藥科研的發(fā)展及推廣，如何在充分發(fā)揮中醫(yī)藥理論優(yōu)勢的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善中醫(yī)科研思路，是當(dāng)代中醫(yī)繼承者們今后的努力方向。

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（收稿日期：2019-10-23? 本文編輯：任秀蘭）