鄭騰 梁江 吳正石 蘇強(qiáng) 甘元偉 盧云

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550025；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)苗醫(yī)藥協(xié)同創(chuàng)新中心，貴州 貴陽 550025；3.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕血液科，貴州 貴陽 550001；4.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550003)

失眠癥是以頻繁而持續(xù)的入睡困難和(或)睡眠維持并導(dǎo)致睡眠感不滿意為特征的睡眠障礙。失眠癥可孤立存在或者與精神障礙、軀體疾病或物質(zhì)濫用共病，可伴隨多種覺醒時功能損害[1]。中醫(yī)對失眠的認(rèn)識源遠(yuǎn)流長，屬祖國醫(yī)學(xué)不寐范疇，祖國醫(yī)學(xué)在改善睡眠質(zhì)量方面有數(shù)千年的治療經(jīng)驗，呈現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢和治療特色。吳正石即是一位擅長失眠、紫癜等內(nèi)科雜病的診治的國家級名老中醫(yī)，自幼承襲其父吳玉文溫病流派家學(xué)，自上海第二醫(yī)學(xué)院畢業(yè)后又就讀于貴陽中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)研究班，受袁家璣老師等親傳指教，行醫(yī)50余年，1996年被人事部、衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)為全國第二批繼承老中醫(yī)醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗指導(dǎo)教師，他治療失眠臨床療效顯著而富有鮮明的學(xué)術(shù)特點，本研究借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)這一數(shù)據(jù)挖掘平臺對吳老門診治療失眠的初診病案及處方，旨在對其用藥經(jīng)驗進(jìn)行整理總結(jié)，以供同行參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2019年1月期間，吳正石教授坐診于貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院門診接診的患者病案診斷為不寐或失眠的處方，共計200首。處方篩選根據(jù)中國中醫(yī)藥出版社出版的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》(中國中醫(yī)藥出版社2008)中不寐肝郁化火型的辨證標(biāo)準(zhǔn)，篩選出明確診斷為不寐肝郁化火型的處方164首。

1.2分析軟件 采用由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研發(fā)的中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)軟件。

1.3處方的錄入與核對 篩選處方以及處方中藥名稱的規(guī)范化，如：淮山藥統(tǒng)一為山藥，大力子統(tǒng)一為牛蒡子，確保中藥名稱的一致性，再將上述處方的中藥名稱、用量、劑量錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)。考慮錄入過程中可能出現(xiàn)人為差錯，在完成錄入后，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的再次審核，以此保證數(shù)據(jù)分析結(jié)果的可靠性和準(zhǔn)確性。借助該系統(tǒng)的一般統(tǒng)計法、文本挖掘 、關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵方法等進(jìn)行挖掘[2]。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 進(jìn)入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”中選擇“統(tǒng)計報表”選項，在中醫(yī)疾病項中輸入“不寐”導(dǎo)入164首不寐處方，進(jìn)行藥物四氣、五味、歸經(jīng)的統(tǒng)計分析，并將所得圖表導(dǎo)出，退出統(tǒng)計報表系統(tǒng)后選擇“數(shù)據(jù)分析”模塊的“方劑分析”功能，在中醫(yī)疾病項中輸入“不寐”導(dǎo)入處方后選擇“頻數(shù)分析”進(jìn)行每味藥物的頻數(shù)統(tǒng)計，將數(shù)據(jù)由大到小排序并導(dǎo)出；選擇“組方規(guī)律”功能，經(jīng)多次分析后將“支持度個數(shù)”(表示在所有藥物中同時出現(xiàn)的次數(shù)) 設(shè)置為50，“置信度”設(shè)置為0.8，按藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低進(jìn)行排序，然后點擊“規(guī)則分析”、“網(wǎng)絡(luò)顯示”模塊得出相應(yīng)的關(guān)聯(lián)規(guī)則及網(wǎng)絡(luò)視圖后將數(shù)據(jù)導(dǎo)出。隨后選中組方分析中的“新方分析”功能，分別設(shè)置“相關(guān)度”為8、“懲罰度”為2，點擊“提取組合”按鈕，通過聚類分析(核心算法包含改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類)，算法采用無監(jiān)督的熵層次聚類，最終得出新方并分析挖掘結(jié)果[2]。

2 結(jié) 果

2.1藥物歸經(jīng) 治療不寐處方藥物四氣以溫(1 054次)、寒(792次)、平(728次)、涼(112次)；五味以苦(1 358次)、辛(1 196次)、甘(1 128次)、酸(434次)、咸(138次)、澀(70次)；歸經(jīng)以肝經(jīng)(1 410次)、肺經(jīng)(1 134次)、脾經(jīng)(842次)、胃經(jīng)(818次)、心經(jīng)(790次)、腎經(jīng)(662次)、膀胱經(jīng)(238次)、大腸經(jīng)(220次)、小腸經(jīng)(200次)、心包經(jīng)(26次)、三焦經(jīng)(4次)。

2.2用藥頻次分析 名老中醫(yī)吳正石治療不寐門診處方164首處方共涉及中藥155味，分析得出常用的藥物頻次：炒酸棗仁(150次)、桑椹(114次)、預(yù)知子(84次)、炙遠(yuǎn)志(74次)、桔梗(72次)、延胡索(70次)、杏仁(70次)、合歡皮(66次)、連翹(62次)、白扁豆(60次)、山藥(58次)、僵蠶(58次)、青皮(52次)、厚樸(52次)、白芍(52次)、膽南星(50次)、佛手(50次)、香櫞(48次)、龍骨(46次)、蒼耳子(44次)、山銀花(44次)、當(dāng)歸(42次)、首烏藤(42次)、辛夷(42次)、法半夏(40次)、覆盆子(40次)、益智仁(40次)、青礞石(36次)、太子參(36次)、黃芩(36次)、秦艽(34次)、珍珠母(32次)、石決明(30次)。其中法炒酸棗仁使用頻次最高，其次為桑椹。

2.3基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的不寐方劑組方規(guī)律 分析"支持度個數(shù)"設(shè)置為50，"置信度"設(shè)置為0.80，得到常用藥對共26個；中藥之間的使用規(guī)則分析(指分析藥對的用藥規(guī)則，"關(guān)聯(lián)規(guī)則"即為當(dāng)出現(xiàn) "→"左側(cè)的藥物時，出現(xiàn)右側(cè)藥物的概率)。見表1、表2。

表1 處方中支持度個數(shù)≥50條件下的藥物組合頻次(次)

表2 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.80)

2.4基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析 結(jié)合方劑的數(shù)量以及多次試驗選擇相關(guān)度為8，懲罰度為2，應(yīng)用熵聚類方法的新處方分析，得到新方核心藥物組合16個，見表3。進(jìn)一步聚類得到治療不寐的新處方 8 個，見表4。

表3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

表4 基于熵層次聚類的新處方

3 討 論

中醫(yī)傳承輔助平臺是基于現(xiàn)代統(tǒng)計分析技術(shù)和中醫(yī)方藥數(shù)據(jù)挖掘需要開發(fā)的軟件系統(tǒng)，該軟件對名老中醫(yī)治療失眠方藥組合規(guī)律和用藥經(jīng)驗的科學(xué)整理起了積極作用[3]。借助該平臺，我們對吳老的辨治失眠經(jīng)驗和學(xué)術(shù)思想概括如下：吳老的失眠患者以肝郁化火者最多，快節(jié)奏的生活使人們的壓力增大、消極情緒增多，情志不遂，肝氣郁結(jié)，郁久化火。因心主神志，肝藏魂，心肝營血分熱盛，營血虧虛，致神魂失養(yǎng)，夜不能寐。元代醫(yī)家朱丹溪在《癥因脈治》中說道：或因惱怒傷肝，肝氣怫郁，或盡力謀慮，肝血有傷，肝主藏血，陽火擾動血室，則夜臥不寧矣；或因肝膽怫郁，木不條達(dá)，或酒食不節(jié)，濕熱聚于膽家，或惱怒傷肝，膽氣上逆，煉胃汁，成痰成飲，則夜不得臥也。故情志不遂，肝郁化火是失眠之主因，而肝郁常又與氣滯、火、痰、瘀等相為因果，因此吳老以“疏肝解郁，清熱化痰，養(yǎng)血安神，滋陰生津”為主要治則，選藥方面多寒溫并用，歸經(jīng)屬于肝、肺、脾經(jīng)的較多。吳老治療失眠的常用藥物有炒酸棗仁、桑椹、預(yù)知子、炙遠(yuǎn)志、桔梗、杏仁、延胡索、合歡皮等，這些藥物按四氣依次為溫、寒、平、涼，符合吳老“溫散郁結(jié)，清心凉肝，養(yǎng)血安神”的學(xué)術(shù)思想。

配伍規(guī)律上以酸棗仁為核心的藥對最多，“酸棗仁—預(yù)知子”、“酸棗仁—桑葚”就是代表性藥對。炒酸棗仁味酸甘、性平，歸心、肝、膽經(jīng)，《本草匯言》記載其功效“斂氣安神，榮筋養(yǎng)髓，和胃運脾”，是養(yǎng)心安神之要藥。預(yù)知子又名八月札，為三葉木通的果實，甘，苦，微寒，歸心，肝，膀胱經(jīng)，《本草拾遺》記載稱該藥“利大小便，宣通，去煩熱，食之令人心寬，止渴，下氣”，吳老從《局方》收載的治療失眠名方“預(yù)知子丸”中得到啟示，認(rèn)為該藥作用妙在一個通字，切中食積、肝郁導(dǎo)致失眠的常見病機(jī)，常將長于宣通的預(yù)知子與養(yǎng)陰安神的酸棗仁配伍使用，正邪兼顧、補(bǔ)而不滯，通補(bǔ)結(jié)合，對陰血不足而氣機(jī)郁滯的失眠患者尤為適合。而桑椹味甘、酸，性寒，歸肝腎經(jīng)，具有滋陰，補(bǔ)血，生津功效，《本草述》指明該藥可“益陰氣便益陰血，血乃水所化，故益陰血，還以行水，風(fēng)與血同臟，陰血益則風(fēng)自息…”吳老針對陰血不足而郁熱擾神的失眠患者，將酸棗仁與桑葚相須為用，則共奏養(yǎng)陰涼肝寧心安神之功，臨床上每獲良效。近年來現(xiàn)代藥理學(xué)分析結(jié)果[4]顯示：酸棗仁中鎮(zhèn)靜催眠藥效物質(zhì)基礎(chǔ)主要存在于黃酮類和皂苷類成分中，部分生物堿及油脂類成分也有一定的鎮(zhèn)靜催眠功效，而近期有研究[5]報道該藥提取物可以提高小鼠腦組織5-羥色胺1A受體含量而與5-羥色胺結(jié)合,從而延長了慢波睡眠時間，成為該藥有利睡眠的有力證據(jù)。近期有動物實驗[6]證實預(yù)知子提取物有較好的抗抑郁抗疲勞作用，桑葚的研究[7]顯示其主要成分為多糖，抗疲勞作用也尤為突出，這些結(jié)果提示桑葚、預(yù)知子均有改善長期失眠患者慢性疲勞狀態(tài)、減輕神經(jīng)衰弱的潛質(zhì)，為與酸棗仁合用促進(jìn)睡眠提供藥理學(xué)支持。

中醫(yī)輔助平臺頗具特色的一項功能就是運用聚類等方法挖掘關(guān)聯(lián)藥物的隱形信息和發(fā)現(xiàn)新組方。我們整理出吳老8個新方，方①白芍_杏仁_當(dāng)歸_辛夷，③連翹_合歡皮_蟬蛻_太子參突出反映了吳老的學(xué)術(shù)特點。方①實為氣郁化火，肝陽上亢失眠而兼有眩暈者而設(shè)，其病機(jī)正如王冰為《內(nèi)經(jīng)》注釋所言：“風(fēng)自木生，燥為金化，風(fēng)余則治之以燥，肝勝則治之以清涼。清涼之氣，金之氣也，木氣之下，金氣承之。辛夷辛香開竅，杏仁苦降肺氣，二者同走肺經(jīng)，共助肺氣宣降相宜，上焦肺氣和則心神得安；而當(dāng)歸、白芍均走肝經(jīng)，長于養(yǎng)血斂陰，平抑肝陽，陰血足則無肝火上擾心神之患，且肝肺同調(diào)，氣血并治，也隱含佐金平木之深意，這與何立人教授“佐金平木”法治療肝陽上亢型高血壓[8]有相通之處。近期研究[9]觀察芍藥苷、芍藥內(nèi)酯對大鼠的干預(yù)作用，結(jié)果表明二者可作用于免疫系統(tǒng)中脾臟和血液造血細(xì)胞內(nèi)因子，具有明確的補(bǔ)血作用，同時還可作用神經(jīng)系統(tǒng)中腦內(nèi)單胺內(nèi)神經(jīng)遞，具有明顯的抗抑郁作用，為白芍的臨床應(yīng)用上提供了科學(xué)的依據(jù)。而方③中的連翹能清心，蟬蛻可涼肝，均有清輕升浮宣散之功，吳老發(fā)現(xiàn)臨床中二者配伍，有清熱安神之效，對兼有肝郁化火而兼有風(fēng)熱外感可表里同治尤為適合。而國內(nèi)研究[10]進(jìn)展報道蟬蛻水提取物有助于緩解日常應(yīng)激刺激或不良生活事件對睡眠的負(fù)面影響，并有助于減輕失眠帶來的不良情緒體驗，這對吳老的臨床經(jīng)驗提供了藥理學(xué)支持。在此基礎(chǔ)上，吳老取太子參性平和，兼有黨參之益氣、沙參之生津功效，又佐加《神農(nóng)本草經(jīng)》記載可“安五臟、和心志，令人歡樂無憂”的合歡皮，共奏益氣養(yǎng)陰，疏散郁熱，安神除煩之功，全方疏補(bǔ)結(jié)合，充分顧及肝臟“體陰而用陽。

綜上所述，中醫(yī)傳承輔助平臺能較為客觀分析和總結(jié)反應(yīng)了吳老治療失眠肝郁化火證的組方規(guī)律和辨治思路，但尚需結(jié)合醫(yī)者本人的解析及臨床實踐進(jìn)行驗證。