何曉芳 羅會芹 閆瀅

摘要：目的 ?探討胃癌術(shù)后外周血單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞水平變化對胃癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響。方法 ?回顧性分析63例胃癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，分析不同臨床特征與肝轉(zhuǎn)移時(shí)間的關(guān)系、單核細(xì)胞與肝轉(zhuǎn)移時(shí)間的關(guān)系及不同臨床特征與生存時(shí)間的關(guān)系、淋巴細(xì)胞與生存時(shí)間的關(guān)系。結(jié)果 ?共納入胃癌肝轉(zhuǎn)移患者63例，其中單核細(xì)胞升高患者27例，降低患者36例，胃癌術(shù)后中位肝轉(zhuǎn)移時(shí)間為8.47個(gè)月;術(shù)后單核細(xì)胞升高患者中位肝轉(zhuǎn)移時(shí)間為11.97個(gè)月，單核細(xì)胞降低患者的肝轉(zhuǎn)移時(shí)間為7.13個(gè)月，二者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Cox單因素分析顯示，病理分化程度、N分期、原發(fā)灶大小、單核細(xì)胞水平變化影響胃癌肝轉(zhuǎn)移時(shí)間（P<0.05）;Cox多因素分析顯示，N分期、術(shù)后單核細(xì)胞變化是影響胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素;Kaplan-Meier生存分析顯示，術(shù)后單核細(xì)胞升高患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的時(shí)間晚于術(shù)后單核細(xì)胞降低患者（P<0.05）。術(shù)后淋巴細(xì)胞升高患者23例，降低患者40例，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生后中位生存時(shí)間為10.04個(gè)月;術(shù)后淋巴細(xì)胞升高患者中位生存期為11.33個(gè)月，術(shù)后降低患者生存期為6.93個(gè)月，二者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Cox單因素分析顯示，胃癌原發(fā)灶大小、術(shù)后淋巴細(xì)胞升高、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、肝轉(zhuǎn)移時(shí)ALB升高是胃癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的影響因素（P<0.05）;Cox多因素分析顯示，術(shù)后淋巴細(xì)胞變化和原發(fā)灶大小是影響肝轉(zhuǎn)移后生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。Kaplan-Meier生存曲線顯示，術(shù)后淋巴細(xì)胞升高患者生存期長于降低患者（P<0.05）。結(jié)論 ?胃癌術(shù)后外周血單核細(xì)胞升高的患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)間較晚，淋巴細(xì)胞升高患者總生存期較長，而胃癌原發(fā)灶大小是肝轉(zhuǎn)移后總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞：胃癌;肝轉(zhuǎn)移;單核細(xì)胞;淋巴細(xì)胞

中圖分類號：R735.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.06.020

文章編號：1006-1959（2020）06-0066-06

Abstract：Objective ?To investigate the effects of changes in peripheral blood mononuclear cells and lymphocyte on the prognosis of patients with liver metastasis from gastric cancer.Methods ?The clinical data of 63 patients with liver metastasis after gastric cancer were retrospectively analyzed. The relationship between different clinical features and liver metastasis time， the relationship between monocytes and liver metastasis time， and the relationship between different clinical features and survival time， lymphocyte and relationship of time to life.Results ?A total of 63 patients with liver cancer with liver metastasis were included， including 27 patients with elevated monocytes and 36 patients with lowered median liver metastasis time after gastric cancer was 8.47 months; median liver metastasis time of patients with elevated mononuclear cells after surgery it was 11.97 months， and the monocyte-reduced liver metastasis time was 7.13 months. Comparing the two， the difference was statistically significant （P<0.05）.Cox univariate analysis showed that changes in pathological differentiation， N stage， primary tumor size， and monocyte level affected the liver metastasis time of gastric cancer （P<0.05）; Cox multivariate analysis showed that the N stage and postoperative monocyte changes independent prognostic factors affecting liver metastasis time after gastric cancer; Kaplan-Meier survival analysis showed that liver metastasis occurred later in patients with elevated mononuclear cells than in patients with reduced mononuclear cells after surgery （P<0.05）. 23 patients with elevated lymphocyte and 40 patients with lowered metastasis were found. The median survival time after liver metastasis was 10.04 months. The median survival time of patients with lymphocytic elevation was 11.33 months. It was 6.93 months，the difference was statistically significant （P<0.05）; Cox univariate analysis showed that the size of gastric cancer primary tumors， postoperative lymphocytes increased， the number of liver metastases， and ALB increased during liver metastases is an influential factor for the prognosis of liver metastasis of gastric cancer （P<0.05）. Cox multivariate analysis showed that lymphocyte changes and primary tumor size were independent prognostic factors that affected survival after liver metastasis. Kaplan-Meier survival curve showed that the survival time of patients with elevated lymphocyte was longer than that of patients with decreased lymphocyte （P<0.05）.Conclusion ?Patients with elevated peripheral blood mononuclear cells after gastric cancer had late liver metastasis and longer total survival time， while the primary focus of gastric cancer is an independent risk factor for overall survival after liver metastasis.

Key words：Gastric cancer;Liver metastasis;Monocytes;Lymphocyte

胃癌（gastric cancer）是最常見的惡性腫瘤之一，也是全球惡性腫瘤相關(guān)死亡的第三大原因[1]。血行轉(zhuǎn)移是胃癌主要的轉(zhuǎn)移途徑[2]。肝臟是上腹部血液供應(yīng)最豐富的實(shí)質(zhì)器官，胃腸道大部分的靜脈血經(jīng)門靜脈匯集至肝臟，因此胃癌細(xì)胞容易經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟[3]。研究發(fā)現(xiàn)[4]，3%～14%的患者在確診胃癌時(shí)已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，且胃癌肝轉(zhuǎn)移是晚期胃癌患者死亡的主要原因之一。然而，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的時(shí)間差異較大，晚期胃癌的中位生存期約是1年，但有約16%的患者肝轉(zhuǎn)移后的生存期可達(dá)5年以上[4]，說明肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后個(gè)體差異較大，目前原因尚不明確。免疫系統(tǒng)在調(diào)控腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中起重要作用，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與促進(jìn)腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移，而CD8+T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。Saito H等[5]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌手術(shù)前后，循環(huán)血中淋巴細(xì)胞水平與患者預(yù)后有關(guān)，術(shù)后低水平的淋巴細(xì)胞是胃癌患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Urakawa S等[6]研究表明，胃癌圍手術(shù)期單核細(xì)胞計(jì)數(shù)影響患者預(yù)后，術(shù)前高水平單核細(xì)胞計(jì)數(shù)是胃癌的良好的預(yù)后因素，但術(shù)后單核細(xì)胞計(jì)數(shù)增加可抑制抗腫瘤免疫。然而目前關(guān)于外周血淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞對胃癌肝轉(zhuǎn)移及預(yù)后的影響鮮有報(bào)道。本研究主要探討外周血淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與胃癌肝轉(zhuǎn)移時(shí)間及預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床上判斷患者預(yù)后及合理選擇治療方式提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1研究對象 ?收集2015年5月～2017年12月安徽省立醫(yī)院收治的63例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受以胃癌根治術(shù)為主的綜合治療;②經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為胃腺癌或印戒細(xì)胞癌;③手術(shù)時(shí)無肝臟或其他部位轉(zhuǎn)移證據(jù)，在隨訪或化療過程中發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，并經(jīng)病理或至少兩種影像學(xué)檢查（包括B超或CT或MRI或PET-CT等）并結(jié)合臨床檢查證實(shí)的肝轉(zhuǎn)移;④術(shù)前沒有進(jìn)行放化療處理;⑤沒有感染等影響外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)的疾病;⑥臨床資料和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理類型為腺鱗癌、未分化癌、小細(xì)胞癌者;②隨訪期間因非腫瘤性原因死亡。

1.2方法 ?通過查閱住院資料、輔助檢查結(jié)果、病理資料、門診隨訪資料獲取患者的性別、年齡、原發(fā)灶的部位、病理類型、分化程度、原發(fā)灶大小、T分期、N分期、原發(fā)灶手術(shù)方式、手術(shù)至發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)間、肝轉(zhuǎn)移灶大小、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、是否存在肝外轉(zhuǎn)移、診斷肝轉(zhuǎn)移時(shí)的CA199、CEA、ALT、AST、ALB、DBiL，及肝轉(zhuǎn)移后的治療的資料;通過住院、門診或電話隨訪患者的生存期，記錄在格式統(tǒng)一的調(diào)查表中。收集患者胃癌術(shù)前1周內(nèi)及術(shù)后1月血常規(guī)檢查資料中的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)，并分別以術(shù)后減去術(shù)前的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)水平來觀察其變化。肝轉(zhuǎn)移時(shí)間指確診胃癌至第一次發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移之間的時(shí)間，其中同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移定義為診斷胃癌時(shí)或診斷胃癌后半年內(nèi)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移，異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移定義為胃癌術(shù)后半年以上發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移。生存時(shí)間從確診肝轉(zhuǎn)移開始計(jì)算。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 ?采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan-Meier法計(jì)算不同特征胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的肝轉(zhuǎn)移時(shí)間和生存時(shí)間，并采用Log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用Cox回歸模型分析影響胃癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的相關(guān)因素。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1肝轉(zhuǎn)移時(shí)間與臨床特征的關(guān)系 ?共納入胃癌肝轉(zhuǎn)移患者63例，其中男性52例，女性11例;年齡40～78歲，中位年齡64歲。單核細(xì)胞升高患者27例，降低患者36例。胃癌術(shù)后中位肝轉(zhuǎn)移時(shí)間為8.47個(gè)月。不同性別、年齡、原發(fā)灶部位、T分期、原發(fā)灶手術(shù)方式、術(shù)后淋巴細(xì)胞升高、術(shù)后中性粒細(xì)胞升高間中位肝轉(zhuǎn)移時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不同病理分化程度、原發(fā)灶大小、N分期、術(shù)后單核細(xì)胞水平升高間中位肝轉(zhuǎn)移時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2單核細(xì)胞與肝轉(zhuǎn)移時(shí)間的關(guān)系 ?胃癌術(shù)后同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移18例，異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移45例。術(shù)后單核細(xì)胞升高患者中位肝轉(zhuǎn)移時(shí)間為11.97個(gè)月，而單核細(xì)胞降低患者中位肝轉(zhuǎn)移時(shí)間為7.13個(gè)月，二者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Cox單因素分析顯示，病理分化程度、N分期、原發(fā)灶大小、單核細(xì)胞水平變化影響胃癌肝轉(zhuǎn)移時(shí)間（P<0.05）。Cox多因素分析顯示，N分期、術(shù)后單核細(xì)胞變化是影響胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素，見表2。Kaplan-Meier生存分析顯示，術(shù)后單核細(xì)胞升高患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的時(shí)間晚于術(shù)后單核細(xì)胞降低患者（P<0.05），見圖1。

2.3生存時(shí)間與臨床特征的關(guān)系 ?共納入胃癌肝轉(zhuǎn)移患者63例，術(shù)后淋巴細(xì)胞升高患者23例，降低患者40例;肝轉(zhuǎn)移發(fā)生后中位生存時(shí)間為10.04個(gè)月。不同性別、年齡、原發(fā)灶部位、分化程度、T分期、N分期、原發(fā)灶手術(shù)方式、術(shù)后中性粒細(xì)胞升高、術(shù)后單核細(xì)胞升高、肝轉(zhuǎn)移時(shí)間、肝轉(zhuǎn)移灶大小、是否肝外轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移時(shí)CA199、CEA、ALT、AST、AST、DBiL間中位生存時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不同原發(fā)灶大小、術(shù)后淋巴細(xì)胞水平是否升高、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、肝轉(zhuǎn)移時(shí)ALB水平、肝轉(zhuǎn)移后是否聯(lián)合局部治療的中位生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4淋巴細(xì)胞與生存時(shí)間的關(guān)系 ?術(shù)后淋巴細(xì)胞升高患者中位生存期為11.33個(gè)月，淋巴細(xì)胞降低患者中位生存期為6.93個(gè)月，二者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Cox單因素分析顯示，胃癌原發(fā)灶大小、術(shù)后淋巴細(xì)胞升高、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、肝轉(zhuǎn)移時(shí)ALB升高、是胃癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的影響因素（P<0.05）。Cox多因素分析顯示，術(shù)后淋巴細(xì)胞變化和原發(fā)灶大小是影響肝轉(zhuǎn)移后生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，見表4。Kaplan-Meier生存曲線顯示，術(shù)后淋巴細(xì)胞升高患者生存期長于降低患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見圖2。

3討論

血液檢測由于簡單、方便、重現(xiàn)性好、性價(jià)比高，且外周血中的免疫細(xì)胞是機(jī)體炎癥和免疫狀態(tài)的重要體現(xiàn)，因而受到廣泛關(guān)注。已有研究證實(shí)在卵巢癌[7]、乳腺癌[8]、胃癌[5， 6]中，外周血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞與預(yù)后顯著相關(guān)，但與胃癌肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系卻鮮有報(bào)道。了解胃癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后相關(guān)的因素，有助于正確認(rèn)識病情及制定合理的綜合治療策略，對于改善患者預(yù)后具有重要意義。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胃癌術(shù)后單核細(xì)胞升高患者27例，降低患者36例，胃癌術(shù)后中位肝轉(zhuǎn)移時(shí)間為8.47個(gè)月。術(shù)后單核細(xì)胞升高患者中位肝轉(zhuǎn)移時(shí)間為11.97個(gè)月，而單核細(xì)胞降低患者中位肝轉(zhuǎn)移時(shí)間為7.13個(gè)月，二者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明與胃癌術(shù)后單核細(xì)胞計(jì)數(shù)降低患者比較，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間晚;且Cox多因素分析顯示，術(shù)后單核細(xì)胞變化是影響胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素。既往研究認(rèn)為[6]，高水平的單核細(xì)胞與胃癌患者不良預(yù)后有關(guān)，可能發(fā)揮著髓源性免疫抑制細(xì)胞的作用。然而Hanna RN等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)生早期，單核細(xì)胞的另一個(gè)族群——非經(jīng)典的巡邏單核細(xì)胞（patrolling monocytes，PMo）通過高表達(dá)趨化因子受體CX3CR1，與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞上的配體CX3CL1結(jié)合，被招募至腫瘤微環(huán)境中。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞分泌胞外囊泡，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移、進(jìn)展和免疫抑制[10]，而PMo可通過經(jīng)典的內(nèi)吞機(jī)制吞噬腫瘤的胞外囊泡，進(jìn)而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和進(jìn)展。此外，PMo可激活和招募NK細(xì)胞，招募細(xì)胞因子CCL3，CCL4和CCL5，發(fā)揮抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用。本研究中胃癌術(shù)后單核細(xì)胞升高患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生較晚，可能是PMo在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和進(jìn)展中發(fā)揮著更積極的作用，但仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究中術(shù)后局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Song JC等[11]研究結(jié)果一致。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與血行轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，由于淋巴系統(tǒng)和血液循環(huán)系統(tǒng)有大量的腫瘤細(xì)胞，因此與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者相比，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者更可能出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外本研究中原發(fā)灶分化程度差的患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移較早。既往研究認(rèn)為[12]，胃癌分化程度低的患者更易出現(xiàn)侵襲轉(zhuǎn)移，低分化型胃癌發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是高分化型胃癌的4.423倍。但本研究中胃癌分化程度不是肝轉(zhuǎn)移時(shí)間的獨(dú)立影響因素，具體機(jī)制仍有待研究。

淋巴細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。Feng F等[13]研究證實(shí)，胃癌術(shù)前低水平的淋巴細(xì)胞與胃癌預(yù)后不佳有關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后淋巴細(xì)胞升高患者中位生存期為11.33個(gè)月，淋巴細(xì)胞降低患者中位生存期為6.93個(gè)月，二者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明胃癌術(shù)后淋巴細(xì)胞升高患者肝轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間較長;且Cox多因素分析顯示，術(shù)后淋巴細(xì)胞變化是影響肝轉(zhuǎn)移后生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，但對肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間無影響。淋巴細(xì)胞主要由T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等組成，T細(xì)胞中的CD8+T細(xì)胞、記憶T細(xì)等亞群和腫瘤浸潤性B淋巴細(xì)胞發(fā)揮著積極的抗腫瘤作用[14-16]，而NK細(xì)胞也被證實(shí)在抑制胃癌的啟動、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程中起到至關(guān)重要的作用，并且有望通過以NK細(xì)胞為基礎(chǔ)的過繼免疫療法來抑制腫瘤細(xì)胞的生長[17]。因此，胃癌術(shù)后增加的淋巴細(xì)胞可能發(fā)揮了抗腫瘤免疫的作用，進(jìn)而改善了患者肝轉(zhuǎn)移后的預(yù)后。

胃癌原發(fā)灶大小與預(yù)后的相關(guān)性已被證實(shí)。Saito H等[18]研究中以8 cm為界，>8 cm是胃癌患者預(yù)后不良的因素，而Liu X等[19]和葉振君等[20]研究分別以6 cm和7 cm為界，也證實(shí)了胃癌病灶大小是預(yù)后的預(yù)測因子。盡管臨床對腫瘤大小的界定尚未達(dá)成一致，但其作為胃癌預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)是相對可靠的。本研究中胃癌原發(fā)灶大小以5 cm為界，Cox多因素分析顯示，胃癌原發(fā)灶大小不僅是肝轉(zhuǎn)移時(shí)間的影響因素，也是影響肝轉(zhuǎn)移后生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。胃癌術(shù)后單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞水平的變化分別對胃癌肝轉(zhuǎn)移時(shí)間和肝轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間有一定的預(yù)測意義，有助于判斷胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后及合理選擇治療方式。但本研究為回顧性研究，且樣本量較小，因此還需擴(kuò)大樣本的前瞻性研究驗(yàn)證這一觀點(diǎn)。

綜上所述，胃癌術(shù)后外周血單核細(xì)胞升高患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)間較晚，外周血淋巴細(xì)胞升高患者生存期較長，而胃癌原發(fā)灶大小是影響肝轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。外周血單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的變化與胃癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的關(guān)系，可能為胃癌肝轉(zhuǎn)移免疫治療提供新的方向。

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收稿日期：2020-01-05;修回日期：2020-01-20

編輯/杜帆