陳嘉馨　李映梅　劉志寶　黃漢培　張志?！∽T慧鋒　許健輝

【摘要】 目的：探討慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者Ⅰ型膠原氨基端前肽（N-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PⅠNP）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen，β-CTX）水平與骨密度降低的關(guān)系。方法：選取COPD患者80例，分為COPD急性加重組40例與COPD穩(wěn)定組40例，選取同期在本院體檢的健康人群40例作為對照組，采用雙能X射線骨密度檢測儀測量所有對象的骨密度，測定并比較血清中骨代謝指標PⅠNP、β-CTX的水平。結(jié)果：COPD急性加重組與COPD穩(wěn)定組骨質(zhì)疏松發(fā)生率均明顯高于對照組（P<0.001）。COPD急性加重組與COPD穩(wěn)定組血清β-CTX水平較對照組均顯著升高，且COPD急性加重組高于COPD穩(wěn)定組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;而COPD急性加重組與COPD穩(wěn)定組血清PⅠNP水平、PⅠNP/β-CTX比值均低于對照組（P<0.01）。結(jié)論：COPD患者，尤其是急性加重期的患者，骨吸收功能異?；钴S，新骨形成速度減慢，骨量丟失明顯增加，從而存在較高的繼發(fā)骨質(zhì)疏松的風險。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病 Ⅰ型膠原氨基端前肽 Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列 骨密度

Correlation between the Levels of Serum PⅠNP， β-CTX and Low Bone Mineral Density in Patients with COPD/CHEN Jiaxin， LI Yingmei， LIU Zhibao， HUANG Hanpei， ZHANG Zhihai， TAN Huifeng， XU Jianhui. //Medical Innovation of China， 2020， 17（09）： -136

[Abstract] Objective： To investigate the correlation between N-terminal propeptide of type I procollagen （PⅠNP） and β-C-terminal telopeptide of type I collagen （β-CTX） and low bone mineral density in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Method： A total of 80 COPD patients were selected， they were divided into 40 patients with acute exacerbation of COPD group and 40 patients with stable COPD group， 40 cases healthy people were selected as the control group. We detected the bone mineral density by dual energy X-ray absorptiometry， and the levels of PⅠNP and β-CTX were measured. Result： The prevalence of osteoporosis in acute exacerbation of COPD group and stable COPD group were significantly higher than those in the control group （P<0.001）. Compared with the control group， the levels of β-CTX in acute exacerbation of COPD group and stable COPD group were significantly higher， and the levels of acute exacerbation of COPD group were higher than those in the stable COPD group （P<0.05）. The levels of PⅠNP and the ratio of PⅠNP/β-CTX in acute exacerbation of COPD group and stable COPD group were significantly lower than those in the control group （P<0.01）. Conclusion： The bone resorption function of patients with COPD， especially in the acute exacerbation period， is extremely active， and the bone mass loss increases obviously， the bone formation become slowly， and which may increase the risk of secondary osteoporosis.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease N-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen β-C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen Bone mineral density

First-authors address： Nanhai Hospital of the Peoples Hospital of Guangdong Province， Foshan 528251， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.09.033

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的慢性肺部疾病，主要病理特征為氣道的慢性炎癥和進行性發(fā)展的氣流受限，常伴隨多種并發(fā)癥，其中骨質(zhì)疏松是COPD重要并發(fā)癥之一，其作為COPD的肺外并發(fā)癥越來越備受關(guān)注，并且是治療干預(yù)的重要方面[1]。骨質(zhì)疏松是一種系統(tǒng)性骨骼疾病，以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)蛻變導(dǎo)致骨骼脆性增加和骨折風險增加為基本特點，骨折的發(fā)生會使胸廓及膈肌的活動受限，直接影響患者的通氣功能及活動能力，使病情加重，住院時間延長，醫(yī)療費用上升，對COPD患者危害極大[2]。目前臨床上對COPD并發(fā)骨質(zhì)疏松缺乏簡便易行的檢測指標，導(dǎo)致臨床醫(yī)師對其重視程度不足，故近年來COPD指南中強調(diào)并發(fā)癥的評估，尤其骨骼肌功能障礙、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥的評估[3]。Ⅰ型膠原氨基端前肽（N-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PⅠNP）和Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen，β-CTX）為反應(yīng)機體骨代謝的指標，具有特異性及敏感性高的特點，在肺部疾病中存在異常表達[4-5]。本研究通過檢測COPD患者血清PⅠNP、β-CTX水平及骨密度情況，旨在討論血清PⅠNP、β-CTX水平與COPD患者骨密度降低的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月-2019年3月在本院診治的80例COPD患者為觀察組。納入標準：符合COPD、COPD急性加重期、COPD穩(wěn)定期的診斷標準。排除標準：哮喘、間質(zhì)性肺疾病等其他慢性肺部疾病;嚴重心腦血管疾病、肝腎衰竭;既往有骨骼系統(tǒng)疾病史;風濕性疾病、內(nèi)分泌代謝性疾病史，如糖尿病、類風濕關(guān)節(jié)炎、甲狀旁腺功能亢進等;3個月內(nèi)口服或靜脈使用過糖皮質(zhì)激素;1年內(nèi)使用影響骨骼代謝的藥物。將80例患者按照COPD嚴重程度分為COPD急性加重組40例和COPD穩(wěn)定組40例。另選擇同期在本院體檢的健康人群40例作為對照組。該研究已經(jīng)得到廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準。

1.2 方法 （1）記錄三組年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、肺功能檢查（FEV1% pred、FEV1/FVC%）。測定骨密度，骨密度采用美國GE公司X射線骨密度檢測儀Prodigy檢測兩組雙側(cè)髖關(guān)節(jié)和腰椎L1～4骨密度。按照WHO的骨質(zhì)疏松診斷標準，以T指數(shù)（T-score）為判定指標，T=（受試者BMD-年輕人BMD的標準差）/年輕人BMD的標準差，T值≥-1.0為骨量正常，任一受檢部位-2.5

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，三組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，等級資料采用非參數(shù)秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 三組年齡、性別、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性;但三組肺功能檢查指標比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 三組骨量情況比較 三組骨量變化比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=26.822，P<0.001）。進一步兩兩分析發(fā)現(xiàn)，COPD急性加重組與COPD穩(wěn)定組骨質(zhì)疏松和骨量減少發(fā)生率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）;COPD急性加重組與COPD穩(wěn)定組骨質(zhì)疏松與骨量減少發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.812）。見表2。

2.3 三組血清PⅠNP、β-CTX水平比較 三組血清PⅠNP、β-CTX水平及PⅠNP/β-CTX比值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。兩組COPD患者β-CTX水平均顯著高于對照組（P<0.05），PⅠNP水平PⅠNP/β-CTX比值均顯著低于對照組（P<0.01）。COPD急性加重組β-CTX水平顯著高于COPD穩(wěn)定組（P<0.01），PⅠNP水平、PⅠNP/β-CTX比值均顯著低于COPD穩(wěn)定組（P<0.01）。與對照組相比，COPD急性加重組PⅠNP/β-CTX比值較COPD穩(wěn)定組差異性更大。見表3。

3 討論

COPD是一種嚴重影響生活質(zhì)量的慢性肺部疾病，表現(xiàn)為不完全可逆且進行性發(fā)展的氣流受限，隨著COPD病程的延長，患者常繼發(fā)全身多種肺外并發(fā)癥。其中，骨質(zhì)疏松是醫(yī)學(xué)界公認的COPD常見并發(fā)癥之一[6]。國內(nèi)外大量的研究證實，COPD患者較同齡正常人群更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松[7-8]。文獻[9-10]報道，骨量減少存在于35%～72%的COPD患者，骨質(zhì)疏松存在于36%～60%的COPD患者。本次研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為42.5%，并發(fā)骨量減少的發(fā)生率為42.5%，與以往文獻報道相似，并且隨著COPD病情加重，骨質(zhì)疏松發(fā)生概率更高。目前，COPD繼發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制尚不明確。研究認為，可能與機體慢性缺氧、肺功能下降、慢性全身炎癥或糖皮質(zhì)激素的使用等因素有關(guān)[11]。正常成年人的骨代謝處于破骨細胞吸收和由成骨細胞形成新的骨質(zhì)這兩個動態(tài)過程中[12]，涉及多種細胞因子的參與[13]，如MMP-9、TNF-α。然而，對于COPD患者，由于各種因素的作用下，使得正常骨組織中骨形成與骨破壞失去平衡，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

骨密度（bone mineral density，BMD）是臨床上被廣泛應(yīng)用于診斷骨質(zhì)疏松的金標準[14]，居旭等[15]研究指出骨密度與COPD患者氣流受限程度相關(guān)，氣流受限越嚴重，COPD患者骨密度值越低，骨量減少和骨質(zhì)疏松發(fā)生率越高，但BMD的測量只能靜態(tài)地反映局部骨量的情況，不能用于評估全身骨骼的變化。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者BMD在3年內(nèi)未出現(xiàn)明顯降低，但椎體骨折的發(fā)生比例卻明顯增加[16]。因此，BMD測量不能作為骨質(zhì)疏松早期診斷、病程監(jiān)控和預(yù)后評估的敏感指標。骨轉(zhuǎn)換指標為骨代謝最為敏感指標，其反應(yīng)靈敏、無創(chuàng)傷、安全，可以在骨量明顯丟失前就提示患者的骨轉(zhuǎn)換水平，并能間接反映整體的骨丟失情況。PⅠNP是成骨細胞合成并釋放前膠原纖維的細胞外分解產(chǎn)物，是檢測成骨細胞活力以及反映骨形成的實驗室指標，升高提示Ⅰ型膠原合成速率加快，骨形成活躍。近年來有研究顯示，與血清骨鈣素相比，PⅠNP是新骨形成更為特異和敏感的指標[17]。Ⅰ型膠原羧基末端肽（CTX）是Ⅰ型膠原的降解產(chǎn)物，血清β-CTX反映破骨細胞活性，是作為重要的骨轉(zhuǎn)移或骨吸收的指標，具有特異性高的特點，β-CTX增高反映骨吸收程度的增加，骨質(zhì)流失的增加。聯(lián)合檢測PⅠNP、β-CTX可以評估機體骨轉(zhuǎn)換狀況[18]。

COPD病情程度不同，機體骨代謝和骨轉(zhuǎn)換情況存在一定的差異，MacNee[19]研究認為，COPD急性加重期患者血清PⅠNP、β-CTX水平低于COPD緩解期患者，提示COPD急性加重期患者骨形成和骨吸收能力更差，和COPD緩解期患者比較，其罹患骨質(zhì)疏松癥的風險升高。而楊明常等[20]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清ALP、OC、PⅠNP和β-CTX水平均有升高的現(xiàn)象，并隨COPD病情的加重而升高，提示COPD患者破骨細胞和成骨細胞活性均增加，但COPD患者PⅠNP/β-CTX的比值顯著低于正常對照組，提示COPD患者骨吸收大于骨形成，原因可能與COPD患者破骨細胞骨吸收功能亢進有關(guān)，迫使成骨細胞由靜止狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钴S狀態(tài)，引起代償性升高，而非正常的骨代謝和骨轉(zhuǎn)換活躍所致。本研究結(jié)果顯示，COPD急性加重期患者血清PINP水平均明顯低于COPD穩(wěn)定期患者和對照組（P<0.05），提示PⅠNP的表達隨著COPD的病情加重呈現(xiàn)下調(diào)趨勢，而β-CTX的水平均明顯高于COPD穩(wěn)定期患者和對照組（P<0.05），COPD患者PⅠNP/β-CTX的比值顯著低于對照組（P<0.05），表明COPD患者破骨細胞活性增強，而成骨細胞活性相對減弱，新骨形成速度減慢，出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的骨丟失，從而造成骨質(zhì)疏松。

COPD患者，尤其是急性加重期的患者，骨吸收功能異?；钴S，骨形成功能下降，最終導(dǎo)致骨量丟失明顯增加，從而存在較高的骨質(zhì)疏松風險。本文通過監(jiān)測COPD患者血清PINP、β-CTX水平與骨密度降低的關(guān)系，初步探討了COPD并發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)生機制。其結(jié)果可幫助臨床醫(yī)師及時發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松，預(yù)測骨折的風險，及早進行干預(yù)治療;通過檢測血清PⅠNP、β-CTX水平及其變化，為骨質(zhì)疏松治療藥物的選擇、評估治療效果及降低骨折發(fā)生率提供參考。

參考文獻

[1] Hirai T.Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease[J].Clin Calcium，2016，26（10）：1393-1398.

[2] Okazaki R，Watanabe R，Inoue D.Osteoporosis Associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J].J Bone Metab，2016，23（3）：111-120.

[3]丁懌虹，施勁東，劉勤，等.慢性阻塞性肺疾病患者體重指數(shù)和骨密度骨骼肌功能相關(guān)性研究[J].中國實用內(nèi)科雜志，2016，36（8）：675-679.

[4] Pollmann D，Siepmann S，Geppert R，et al.The amino terminal propeptide（PINP） of type I collagen is a clinically valid indicator of bone turnover and extent of metastatic spread in osseous metastatic breast cancer[J].Anticancer Res，2007，27（4）：1853-1862.

[5] Agusti A，Sin D D.Biomarkers in COPD[J].Clinics in Chest Medicine，2014，35（1）：131-141.

[6]崔亞楠，陳平，陳燕.2018年版慢性阻塞性肺疾病全球倡議診斷及處理和預(yù)防策略解讀[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2018，41（3）：236-239.

[7] Sarkar M，Bhardwaj R，Madabhavi I，et al.Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease[J].Clin Med Insights：Circ Respir Pulm Med，2015，9（9）：5-21.

[8]朱曉梅，聶秀紅.慢性阻塞性肺疾病患者骨代謝研究進展[J].國際呼吸雜志，2016，36（9）：698-703.

[9] Lee I S，Leem A Y，Lee S H，et al.Relationship between pulmonary function and bone mineral density in the Korean National Health and Nutrition Examination Survey[J].Korean J Inter Med，2016，31（5）：899-909.

[10] Gilbert C R，Arum S M，Smith C M.Vitamin D deficiency and chronic lung disease[J].Canadian Respiratory Journal：Journal of the Canadian Thoracic Society，2016，16（3）：75-80.

[11]李俏俏.不同分期的COPD患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的相關(guān)因素分析[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2014，43（8）：150-155.

[12]陳霞.E13h/ephrin雙向信號系統(tǒng)與骨代謝平衡[J].中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2016，22（6）：515-519.

[13]韓書閣，程瑞清，王洪潔，等.穩(wěn)定期COPD合并骨質(zhì)疏松的男性患者血清MMP-9、TNF-α與OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)相關(guān)性研究[J].國際呼吸雜志，2018，38（19）：1470-1475.

[14]張智海，劉忠厚，李娜，等.中國人骨質(zhì)疏松癥診斷標準專家共識[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2014，20（9）：1007-1010.

[15]居旭，梁永杰，汪進益.不同分級慢性阻塞性肺疾病患者合并骨質(zhì)疏松的相關(guān)因素分析[J].同濟大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2018，39（1）：98-102.

[16] Graat-Verboom L，Smeenk F W，van den Borne B E，et al.

Progression of osteoporosis in patients with COPD：A 3-year follow up study[J].Respir Med，2012，106（6）：861-870.

[17]謝作棒，沈皆亮，郝杰，等.骨代謝生化指標對預(yù)測絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性椎體骨折的臨床意義[J].創(chuàng)傷外科雜志，2018，20（5）：346-349.

[18] Engstr?m G，Lindberg C，de Verdier M G，et al.Blood biomarkers and measures of pulmonary function-a study from the Swedish twin registry[J].Respiratory Medicine，2012，106（9）：1250-1257.

[19] MacNee W.Systemic inflammatory biomarkers and co-morbidities of chronic obstructive pulmonary disease[J].Ann Med，2013，45（3）：291-300.

[20]楊明常，何飛武.慢性阻塞性肺疾病患者病情活動性與骨代謝標志物變化情況的研究[J].華南國防醫(yī)學(xué)雜志，2017，31（11）：726-729.

（收稿日期：2019-09-26） （本文編輯：程旭然）