劉 幸，張志清，馬 玲△

（1. 云南省昆明市第三人民醫(yī)院，云南 昆明 650041； 2. 云南省第一人民醫(yī)院·昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院，云南 昆明 650032）

環(huán)孢素（CsA）為強(qiáng)效免疫抑制劑，可用于器官移植及異基因外周造血干細(xì)胞移植術(shù)后移植物抗宿主病（GVHD）及同種異體移植排異反應(yīng)的預(yù)防。CsA 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過程個(gè)體差異大，且經(jīng)CYP3A4 酶代謝，對(duì)該酶有抑制或激動(dòng)作用的藥物均可導(dǎo)致其血藥濃度波動(dòng)。若CsA 血藥濃度過低，則無法起到預(yù)防GVHD 的作用，可能造成移植失敗的嚴(yán)重后果；若血藥濃度過高，則易發(fā)生肝、腎毒性等不良反應(yīng)［1-2］。骨髓移植是真菌感染的高危因素［3］，侵襲性曲霉菌感染在同種異基因移植者中較常見，一旦發(fā)生則死亡率高。美國《IDSA2016 曲霉菌感染指南》推薦，接受異基因造血干細(xì)胞移植的患者在整個(gè)免疫低下期間應(yīng)給予預(yù)防性抗真菌治療［3-4］。三唑類抗真菌藥物為一線預(yù)防用藥，但該類藥物是CYP3A4 酶抑制劑，會(huì)引起CsA 血藥濃度升高［5-7］?，F(xiàn)就臨床藥師參與1 例異基因造血干細(xì)胞移植后抗真菌與免疫抑制治療用藥方案制訂的臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，42 歲，平素身體健康。2015 年8 月無誘因出現(xiàn)頭暈、乏力、面色蒼白，偶伴晨起齒衄、鼻衄，伴夜間盜汗，無皮膚黏膜淤斑淤點(diǎn)，無骨骼關(guān)節(jié)痛。2015 年10 月于云南省第一人民醫(yī)院血液科診斷為急性粒單核細(xì)胞白血病M4 型AML-ETO（ +），WT1（ +），經(jīng)2 次（間隔1 月余）IA 方案（依達(dá)比星20 mg、d1,10 mg、d2 ～d3，阿糖胞苷200 mg、d1 ～d7）化療后骨髓象緩解，之后以HD-Ara-C（阿糖胞苷5 g、d1 ～d3）方案鞏固治療。2015 年12 月患者再次入院，體格檢查無陽性體征，雙下肢輕度浮腫，各項(xiàng)指標(biāo)正常，擬接受異基因造血干細(xì)胞移植。

2 治療過程與分析

2.1 治療過程

移植前1 周予口服泊沙康唑（200 mg 每日3 次）預(yù)防侵襲性真菌感染?；颊唧w質(zhì)量74 kg，移植前1 d 予靜脈24 h 持續(xù)泵入CsA 3 mg/（kg·d）（目標(biāo)血藥濃度300 ～400 ng /mL），口服嗎替麥考酚酯500 mg（每12 h 1 次）預(yù)防GVHD，次日行異基因造血干細(xì)胞移植。移植當(dāng)日患者CsA 血藥濃度為293.2 ng/mL，移植后7 d 患者CsA 血藥濃度（239.1 ng/mL）仍未達(dá)到目標(biāo)濃度，第8 天CsA 給藥劑量增至3.4 mg/（kg·d），且停用泊沙康唑換靜脈滴注伏立康唑0.2 g（每12 h 1 次）。患者CsA 血藥濃度升高，且超過目標(biāo)值，CsA 給藥劑量降至3 mg/（kg·d），CsA 血藥濃度仍持續(xù)升高，予密切監(jiān)護(hù)并根據(jù)CsA 血藥濃度調(diào)整給藥量。患者最高血藥濃度達(dá)965.5 ng/mL，給藥劑量降至2 mg/kg，5 d 后血藥濃度為565.8 ng/mL，改靜脈泵入CsA 為口服給藥100 mg（每12 h 1 次，目標(biāo)血藥濃度200 ～300 ng/mL），預(yù)防性抗真菌藥調(diào)整為伊曲康唑口服液100 mg（每12 h 1 次），詳見表1?；颊逤sA 血藥濃度穩(wěn)定，一般情況可于移植后41 d 出院，囑定期復(fù)查CsA 血藥濃度?；颊呓邮墚惢蛟煅杉?xì)胞移植后未出現(xiàn)發(fā)熱、感染，未接受其他抗菌藥物治療，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、肌酐清除率無異常。

表1 患者用藥與CsA 血藥濃度情況

2.2 分析

三唑類抗真菌藥物主要通過CYP450 同工酶CYP2C19 代謝，部分通過CYP2C9 酶和CYP3A4 酶代謝，可抑制CYP3A4 酶活性。因此該類藥物會(huì)與主要經(jīng)CYP3A4 代謝的CsA 發(fā)生相互競(jìng)爭(zhēng)作用，同時(shí)使用時(shí)會(huì)導(dǎo)致CsA 血藥濃度升高和藥時(shí)曲線下面積增大。不同的三唑類抗真菌藥物對(duì)酶的親和性、選擇性和抑制作用有一定差異［8］。臨床常用三唑類抗真菌藥物主要有氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑，伊曲康唑和伏立康唑?qū)YP3A4 酶的抑制作用強(qiáng)于泊沙康唑和氟康唑［4,9］。該患者分別使用了泊沙康唑、伏立康唑、伊曲康唑3 種三唑類抗真菌藥物。

泊沙康唑與CsA 的相互作用：SANSONE-PARSONS 等［10］針對(duì)4 例同時(shí)使用泊沙康唑和CsA 的心臟移植患者的研究結(jié)果顯示，泊沙康唑會(huì)導(dǎo)致CsA 血藥濃度明顯升高，當(dāng)兩藥聯(lián)用時(shí)，為避免CsA 血藥濃度過高，建議該藥用量為推薦劑量的75%。ISABEL 等［11］對(duì)41 例同時(shí)使用泊沙康唑和CsA 的接受骨髓移植患者進(jìn)行臨床分析，結(jié)果顯示，泊沙康唑引起的CsA 血藥濃度升高一般發(fā)生于兩藥聯(lián)用1 周后，聯(lián)用第1 周可不調(diào)節(jié)CsA 給藥劑量。該患者移植前1 d 接受3 mg/（kg·d）常規(guī)劑量CsA 治療，雖與泊沙康唑聯(lián)用，但用藥第1 周患者CsA 血藥濃度均低于300 ng/mL，且較平穩(wěn)，按上述文獻(xiàn)研究結(jié)果，兩藥相互作用發(fā)生于聯(lián)用1 周后，因此移植后第8 天不應(yīng)增加CsA 劑量，維持原劑量，密切監(jiān)測(cè)血藥濃度和相關(guān)不良反應(yīng)即可。

伏立康唑與CsA 的相互作用：針對(duì)腎移植患者使用伏立康唑聯(lián)用CsA 的研究結(jié)果顯示，為保持CsA 血藥濃度在治療窗范圍內(nèi)，大部分患者兩藥一旦開始合用需調(diào)整CsA 用量，一般情況應(yīng)減少至常規(guī)劑量的66%［12］，且應(yīng)密切監(jiān)測(cè)CsA 不良反應(yīng)和血藥濃度，必要時(shí)調(diào)整其用量。對(duì)于異基因造血干細(xì)胞移植患者，兩藥相互作用情況與腎移植時(shí)基本相同，兩藥一旦開始聯(lián)用即會(huì)對(duì)CsA 血藥濃度產(chǎn)生影響，但兩藥相互作用情況在不同個(gè)體間有差異，調(diào)整劑量時(shí)需密切監(jiān)護(hù)血藥濃度［13-14］。上述文獻(xiàn)認(rèn)為，伏立康唑與CsA 相互作用在兩藥開始聯(lián)用時(shí)立即發(fā)生，需馬上調(diào)整CsA 劑量，但該結(jié)論是在伏立康唑達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度情況下得出的。伏立康唑體內(nèi)代謝呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特性，若首日使用維持劑量則需要5 ～6 d 才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，藥品說明書推薦初次使用該藥時(shí)首日劑量加倍，以迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。此患者在移植后第8 天停用泊沙康唑、換用伏立康唑，泊沙康唑半衰期約為35 h，且呈線性代謝，停用后7 d左右基本在體內(nèi)消除，而該患者首日伏立康唑給藥劑量并未加倍，用藥后6 d 左右伏立康唑血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，此時(shí)伏立康唑與CsA 出現(xiàn)明顯相互作用（見圖1）?；颊哐帩舛仍趽Q用伏立康唑第7 天開始明顯升高，與推論吻合。此時(shí)可將CsA 劑量調(diào)至2.0 mg/（kg·d），再密切監(jiān)測(cè)其血藥濃度。此患者CsA 給藥劑量為3.0 mg/kg，因此臨床藥師建議將CsA 減量至2.0 mg/（kg·d），但臨床未采納，給藥劑量為2.7 mg/（kg·d），第24 天復(fù)查CsA 血藥濃度為965.5 ng/mL。此時(shí)臨床將CsA 劑量調(diào)整為2.0 mg/kg，同時(shí)將伏立康唑換為伊曲康唑。

圖1 患者移植后CsA 血藥濃度曲線

伊曲康唑與CsA 相互作用：對(duì)腎移植和異基因造血干細(xì)胞移植者回顧性研究結(jié)果表明，伊曲康唑與CsA同時(shí)使用會(huì)導(dǎo)致CsA 血藥濃度顯著升高，兩藥聯(lián)用時(shí)需減少CsA 用量，建議減少50%，再密切監(jiān)測(cè)CsA 血藥濃度與不良反應(yīng)，并進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整［15-16］。該患者換用伊曲康唑口服液，調(diào)整CsA 用藥劑量為100 mg（每12 h 1 次），血藥濃度基本穩(wěn)定，但用藥第45 天時(shí)升高，患者訴飲食無特殊，也未加用其他藥物，臨床藥師考慮血藥濃度升高與聯(lián)用伊曲康唑相關(guān)。伊曲康唑體內(nèi)代謝為非線性型，用藥2 周左右才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，該患者血藥濃度出現(xiàn)升高發(fā)生于兩藥聯(lián)用2 周后，與伊曲康唑達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)間相符?？紤]伊曲康唑與CsA 相互作用發(fā)生于伊曲康唑達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)，且此前使用的伏立康唑也是CYP3A4 酶抑制劑，臨床藥師建議減少CsA 給藥劑量至原劑量的75%，并縮短血藥濃度監(jiān)測(cè)周期?；颊逤sA 血藥濃度維持于300 ng/mL 左右。

3 討論

通過此例接受異基因造血干細(xì)胞移植者移植后抗GVHD 和預(yù)防性抗真菌的治療，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，臨床藥師認(rèn)為，三唑類抗真菌藥與CsA 的相互作用顯著，當(dāng)需要聯(lián)用時(shí)可按文獻(xiàn)研究結(jié)果對(duì)CsA 劑量進(jìn)行調(diào)整，調(diào)整時(shí)機(jī)與選用的三唑類藥物和藥物用法用量有關(guān)，既往文獻(xiàn)劑量調(diào)整方案有一定參考性，但應(yīng)結(jié)合非線性代謝類藥代動(dòng)力學(xué)特性進(jìn)行調(diào)整。不同的三唑類抗真菌藥對(duì)酶的親和性、選擇性和抑制作用存在差異，在兩藥聯(lián)用過程中更換三唑類抗真菌藥會(huì)導(dǎo)致CsA 血藥濃度波動(dòng)，建議在無嚴(yán)重不良反應(yīng)等情況時(shí)不要更換抗真菌藥物。在用藥過程中，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)CsA 血藥濃度，并監(jiān)護(hù)不良反應(yīng)，必要時(shí)調(diào)整用藥劑量，以保障用藥的安全性和有效性［17］。