成少永 張 健

泰達(dá)國(guó)際心血管醫(yī)院，天津市 300457

心律失常多見(jiàn)于各種心血管疾病，根據(jù)其發(fā)生時(shí)心率的快慢程度，能夠?qū)⑵浞殖煽焖傩孕穆墒СＥc緩慢性心律失常兩大類，其中快速性心律失?？梢詫?dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙，危及生命，目前其治療方法主要包括器械治療和藥物治療。臨床注射所用的尼非卡蘭為第Ⅲ類新型的抗心律失常藥物一種，其于20世紀(jì)90年代在日本批準(zhǔn)上市，現(xiàn)已有十余年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，其主要對(duì)室性心律失常起到糾正的作用，能夠使心房與心室的有效不應(yīng)期顯著的延長(zhǎng)，從而以減緩心率以及延長(zhǎng)QT間期，其對(duì)心內(nèi)傳導(dǎo)的作用是不顯著的，能夠有效緩解心肌梗死后或者原發(fā)性的心室顫動(dòng)以及室性心動(dòng)過(guò)速。2014年尼非卡蘭批準(zhǔn)在我國(guó)上市，但目前該藥在國(guó)內(nèi)臨床上的使用缺乏一定的經(jīng)驗(yàn)，本文將就心律失常中使用尼非卡蘭做一綜述。

1 尼非卡蘭的作用機(jī)制

1.1 電生理特點(diǎn) 尼非卡蘭屬于單純性的鉀離子(K+)通道阻滯劑，其能夠?qū)⒋蟛糠中募〖?xì)胞內(nèi)的K+通道阻斷，其中主要阻斷的是心房超快速性且延遲整流K+通道Ikur(緩慢性且延遲整流K+電流Iks將其除外)，該藥對(duì)K+通道所起到的阻滯效應(yīng)表現(xiàn)出濃度依賴性，且主要以阻斷K+通道中的Ikr為主，進(jìn)而使得心室與心房?jī)?nèi)肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期與其所產(chǎn)生的動(dòng)作電位時(shí)程(APD)得以延長(zhǎng)，從而使其產(chǎn)生抗心律失常的功效，其中對(duì)折返性的心律失常療效更為顯著[1]。

尼非卡蘭對(duì)鈉離子(Na+)通道無(wú)任何的阻斷作用，其不僅不會(huì)對(duì)β受體以及鈣離子(Ca+)通道產(chǎn)生影響，且對(duì)心肌細(xì)胞的傳導(dǎo)速度以及除極也無(wú)影響，因此通常情況下不會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩以及血壓偏低等不良反應(yīng)。但尼非卡蘭有可能會(huì)引起心室壁細(xì)胞發(fā)生不同程度的復(fù)極，除了會(huì)引起Q-T間期的延長(zhǎng)，還會(huì)引起心室壁復(fù)極離散度的增加，進(jìn)而致使尖端扭轉(zhuǎn)室性心動(dòng)過(guò)速(Tdp)，此為該藥所引起不良反應(yīng)最主要的一種[2]。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 尼非卡蘭單次靜脈給藥后，起效極快，血漿中的血藥濃度能夠立即達(dá)其峰值，且給藥劑量與血藥濃度呈現(xiàn)正比例的關(guān)系，與2～4h血藥濃度達(dá)其穩(wěn)定水平，且該藥無(wú)蓄積作用。該藥代謝的主要器官為肝臟，參與其代謝過(guò)程中的酶類包含CYP3A4、2D6以及1A1。葡萄糖醛酸結(jié)合體為尼非卡蘭主要的代謝產(chǎn)物，其不存在藥理活性，原藥與該產(chǎn)物的M2活性基本上是相同的，但該產(chǎn)物濃度僅僅占原藥中的1/15，由此可得出尼非卡蘭發(fā)揮其藥理作用是以原形藥物為主的。尼非卡蘭與其代謝產(chǎn)物所排泄的主要臟器是腎臟，用藥24h其在尿液內(nèi)的排出量約占給藥劑量的一半。

1.3 安全性 目前臨床對(duì)于尼非卡蘭相關(guān)的研究資料中，其對(duì)心臟所起的傳導(dǎo)功能以及負(fù)性變力性功能是無(wú)影響的，所出現(xiàn)的不良反應(yīng)包含Q-T間期發(fā)生延長(zhǎng)與Tdp等心臟問(wèn)題、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(如谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶)的異常等，因此禁用于QT 間期顯著延長(zhǎng)的患者。使用胺碘酮注射劑時(shí)，不應(yīng)使用該藥；該藥可用于Tdp的預(yù)防及處理：須在持續(xù)性且嚴(yán)格心電監(jiān)護(hù)條件下進(jìn)行使用，并需密切關(guān)注患者的Q-T間期，當(dāng)Q-T間期時(shí)長(zhǎng)>0.6s時(shí)，需減量甚或停藥，以避免患者發(fā)生低鉀血癥；停藥后，需給予硫酸鎂靜脈注射甚或安裝臨時(shí)人工起搏等。其他抗心律失常的藥物與尼非卡蘭同用相關(guān)研究甚少，故其有效性以及安全性目前尚未明確，還需進(jìn)行更多的相關(guān)臨床觀察。

2 尼非卡蘭的臨床應(yīng)用

2.1 急性冠狀動(dòng)脈綜合征并發(fā)心律失常 尼非卡蘭能夠有效地終止急性心?；颊卟l(fā)的室速、室顫，日本該藥上市后，對(duì)此研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)所并發(fā)的室速、室顫轉(zhuǎn)復(fù)率依次為64.8%(94/145)、50.9%(27/53)[3]；有研究發(fā)現(xiàn)4例急性廣泛前壁心梗患者，在醫(yī)治的過(guò)程中再次灌注后2～2.5d以內(nèi)發(fā)作室速/室顫，利多卡因或/和普魯卡因酰胺藥物醫(yī)治沒(méi)有效，給予尼非卡蘭之后室顫得以緩解[4]。

2.2 心肺復(fù)蘇 當(dāng)室顫導(dǎo)致心臟驟然停止時(shí)，在心臟復(fù)蘇的時(shí)段，比較有效果的做法就是電除顫，患者在進(jìn)行心肺復(fù)蘇、腎上腺素以及電復(fù)律等一系列治療無(wú)效后，可嘗試使用尼非卡蘭快速性的靜脈給藥(盡可能在1min內(nèi)給藥完畢，負(fù)荷劑量)，然后進(jìn)行電復(fù)律。臨床對(duì)尼非卡蘭相關(guān)結(jié)果表示，該藥于給藥后的2.5s即達(dá)其藥理作用的峰值，室速緩解所需時(shí)間的均值<10s；對(duì)于電除顫無(wú)效的室顫，給予負(fù)荷劑量的藥物后，明顯提高室顫患者電除顫治療的成功率[3-5]。

2.3 圍手術(shù)期并發(fā)的室速、室顫 圍手術(shù)期能夠?qū)颊呱斐赏{的心律失常即是室性心律失常，持續(xù)發(fā)生的室速或室顫通常提示的是患者較差的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后，患者在住院期間該類心律失常的死亡率可達(dá)20%～50%，且其復(fù)發(fā)率也高達(dá)40%，其中在術(shù)后的2年內(nèi)因心因性死亡的患者數(shù)占20%，對(duì)此有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道明確表明尼非卡蘭可使室速得到有效終止[6-7]。當(dāng)患者室速或室顫得到有效糾正后，應(yīng)按照復(fù)蘇后CRP指南所指明的措施對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)干預(yù)以穩(wěn)定患者的病情，并對(duì)可能引起心臟驟停的各種可逆性相關(guān)因素采取提前干預(yù)，包括糾正組織缺氧、電解質(zhì)紊亂、心功能衰竭及進(jìn)行充分血運(yùn)重建。

2.4 心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng) 心房撲動(dòng)(房撲)：國(guó)外兩項(xiàng)對(duì)房撲使用尼非卡蘭治療的相關(guān)研究顯示，單次使用負(fù)荷劑量的該藥治療房撲，房撲可得到有效的轉(zhuǎn)復(fù)，轉(zhuǎn)復(fù)率分別為77.4%(24/31)、89.5%(34/38)，房撲持續(xù)時(shí)間少于72h的患者使用尼非卡蘭的效果優(yōu)于持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于72h的患者[8-9]。

心房顫動(dòng)(房顫)：相關(guān)研究顯示，單次使用負(fù)荷劑量的尼非卡蘭治療房顫，除顫效果顯著的改善，除顫轉(zhuǎn)復(fù)率分別為75.0%(18/24)、92.9%(39/42)，并可降低除顫閾值[10-11]。危重病患者發(fā)生房顫是會(huì)引起致命性的血流動(dòng)力學(xué)變化，此時(shí)需盡快行電復(fù)律治療，而這時(shí)電復(fù)律常常顯效率不高，但給予尼非卡蘭后除顫成功率明顯增加。2009年《日本抗心律失常藥物指南》中，已將尼非卡蘭作為6種心律失常治療的常規(guī)性用藥，同時(shí)指出該藥?kù)o脈給藥作為房撲以恢復(fù)竇律的首選藥物；2017年《注射用鹽酸尼非卡蘭臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[2]中“臨床證據(jù)”部分中關(guān)于“其他類型的心律失?！弊龀鱿嚓P(guān)推薦。

2.5 心臟埋藏式轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD) 植入ICD的患者電風(fēng)暴的誘發(fā)率為10%～30%，而多次ICD產(chǎn)電會(huì)致使心肌受損進(jìn)而引發(fā)左室機(jī)能再次惡化以及高速心律失常，應(yīng)用尼非卡蘭不僅能夠降低ICD電風(fēng)暴并發(fā)室速、室顫的風(fēng)險(xiǎn)，還可減低惡性室性心律失?；颊咧滤栏怕?。住院期間，植入ICD的患者出現(xiàn)發(fā)作電風(fēng)暴，應(yīng)選取將尼非卡蘭與胺碘酮兩者同用以抑制VT的復(fù)發(fā)，而對(duì)于多形性的VT/VF或者無(wú)脈性且非自限性的VT發(fā)作時(shí)，應(yīng)將尼非卡蘭或胺碘酮作為其首選的用藥[3,5]。

3 尼非卡蘭臨床首選用藥的心律失常

3.1 室速單形性 室速單形性且持續(xù)性的患者出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定，而行直流電復(fù)律治療無(wú)效的患者，尼非卡蘭為其首選藥物；室速單形性且持續(xù)性的患者無(wú)論其心功能正常與否，如若患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，則可選用尼非卡蘭為終止室速發(fā)作的首選用藥；室速單形性且持續(xù)性患者使用ICD治療，患者如若發(fā)生電風(fēng)暴，尼非卡蘭為其首選藥物。

3.2 室速多形行或無(wú)脈性、室顫 室顫、多形行或無(wú)脈性室速持續(xù)性的發(fā)作，且行直流電復(fù)律治療無(wú)效的患者，尼非卡蘭為其首選藥物；室顫、多形行或無(wú)脈性室速反復(fù)性的發(fā)作，尼非卡蘭為終止其發(fā)作的首選用藥。

3.3 其他快速心律失常 其他種類的快速心律失常使用尼非卡蘭，國(guó)外對(duì)此進(jìn)行了觀察，于日本《抗心律失常藥物治療指南》中對(duì)此進(jìn)行詳細(xì)敘述。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)相應(yīng)的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于患者發(fā)生房撲、非持續(xù)性室速以及房顫等的心律失常，采取常規(guī)性的治療無(wú)效后，可嘗試使用尼非卡蘭。

4 尼非卡蘭使用的時(shí)機(jī)及禁忌證

4.1 使用時(shí)機(jī) 胺碘酮不能使用或者使用無(wú)效的條件下：(1)臨床上突發(fā)室速、室顫且急需使用藥物處理，此時(shí)可考慮優(yōu)先使用尼非卡蘭；(2)既往發(fā)生室速、室顫，但靜脈注射胺碘酮不能得到有效救治者，此時(shí)可考慮優(yōu)先使用尼非卡蘭；(3)已使用有效口服胺碘酮?jiǎng)┝恐委煹幕颊?，出現(xiàn)室速、室顫的復(fù)發(fā)，此時(shí)可考慮優(yōu)先使用尼非卡蘭(其使用劑量應(yīng)注意減量)；(4)有使用胺碘酮相對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，或出現(xiàn)該藥的不良反應(yīng)等，可考慮優(yōu)先使用尼非卡蘭。

4.2 禁忌證 臨床慎用患者：(1)患者出現(xiàn)明顯的竇性心動(dòng)過(guò)緩；(2)患者心臟的傳導(dǎo)功能出現(xiàn)障礙；(3)患者血鉀偏低，應(yīng)該待血鉀得以糾正后方可使用；(4)患者腎臟或肝臟等臟器功能出現(xiàn)嚴(yán)重的障礙；(5)患者年齡偏高。臨床禁用患者：(1)患者心電圖示Q-T間期出現(xiàn)顯著的延長(zhǎng)；(2)患者現(xiàn)已在使用胺碘酮注射劑；(3)原則上，孕婦或育齡期的婦女應(yīng)嚴(yán)禁使用，如若情況特殊，則需在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用。

綜上所述，尼非卡蘭可使圍手術(shù)期發(fā)生的室性心律失常及心肺復(fù)蘇起到改善作用；可升高房顫電復(fù)律的醫(yī)治率，并且對(duì)于隱藏型心臟反復(fù)消顫也會(huì)有很好效果。同時(shí)在使用尼非卡蘭應(yīng)嚴(yán)格掌握其作用機(jī)理、使用最佳時(shí)機(jī)以及禁忌證等。國(guó)內(nèi)對(duì)尼非卡蘭的研究甚少，為此還需要進(jìn)一步的積累和總結(jié)相關(guān)臨床資料及經(jīng)驗(yàn)，以對(duì)其進(jìn)行相關(guān)的完善與更新，使其更好的應(yīng)用于臨床心律失常的治療上。