王雪云 孫敏 趙巧云

摘要：目的 ?探討聚乙二醇干擾素α-2b（Peg-INF α-2b）聯(lián)合富馬酸替諾福韋治療慢性乙型肝炎早期的臨床療效。方法 ?選擇2018年6月～2019年6月我院就診的慢性乙型肝炎患者62例，隨機(jī)分為對(duì)照組（35例）和觀察組（27例），對(duì)照組給予聚乙二醇干擾素治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合替諾福韋治療。比較兩組治療24周HBsAg定量、HBeAg定量、HBV-DNA 定量、ALT、AST、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板變化情況。結(jié)果 ?治療24周兩組均未出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰，且兩組HBsAg下降幅度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;實(shí)驗(yàn)組HBeAg下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;但兩組HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療24周，對(duì)照組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組ALT、AST下降幅度，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板水平，流感樣癥狀、骨髓抑制及脫發(fā)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 ?聚乙二醇干擾素聯(lián)合富馬酸替諾福韋治療慢性乙型肝炎24周HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高，HBeAg下降幅度大，HBsAg、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及患者肝功能改善效果尚不明顯，同時(shí)兩藥聯(lián)用不增加不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：慢性乙型肝炎;聚乙二醇干擾素;富馬酸替諾福韋

中圖分類號(hào)：R512.62 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.046

文章編號(hào)：1006-1959（2020）04-0144-03

Abstract：Objective ?To investigate the early clinical efficacy of pegylated interferon α-2b （Peg-INF α-2b） combined with tenofovir fumarate in the treatment of chronic hepatitis B.Methods ?62 patients with chronic hepatitis B who were treated in our hospital from June 2018 to June 2019 were randomly divided into a control group （35 cases） and an observation group （27 cases）. The control group was treated with pegylated interferon The observation group was combined with tenofovir treatment on this basis. Changes in HBsAg quantification， HBeAg quantification， HBV-DNA quantification， ALT， AST， white blood cells， neutrophils， and platelets were compared between the two groups after 24 weeks of treatment.Results ?There was no HBsAg to negative in the two groups after 24 weeks of treatment， and there was no significant difference in the decrease in HBsAg between the two groups（P>0.05）. The decrease in HBeAg was greater in the experimental group than in the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.However， there was no significant difference in the HBeAg to negative rate between the two groups（P>0.05）.After 24 weeks of treatment， the HBV-DNA negative rate in the control group was lower than that in the observation group，the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no significant difference in the decrease in ALT， AST， leukocyte， neutrophil， and platelet levels， the incidence of influenza-like symptoms， bone marrow suppression， and hair loss between the two groups（P>0.05）.Conclusion ?Pegylated interferon combined with tenofovir fumarate in the treatment of chronic hepatitis B has a high HBV-DNA negative rate for 24 weeks， a large decrease in HBeAg， and no significant improvement in HBsAg， HBeAg negative rate and liver function. At the same time， the combination of two drugs did not increase adverse reactions.

Key words：Chronic hepatitis B;Pegylated interferon;Tenofovir fumarate

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B）呈全球流行，我國(guó)為慢性乙型肝炎高發(fā)國(guó)家，控制向肝硬化進(jìn)展，減少原發(fā)性肝癌發(fā)生率，提高慢性乙型肝炎的治愈率是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)[1]。目前臨床上慢性乙型肝炎的治療措施仍是抗病毒治療，具體藥物可分為兩類：干擾素及核苷類抗病毒藥物，兩者的臨床療效存在一定差異[2]。本研究擬探討聚乙二醇干擾素聯(lián)合富馬酸替諾福韋治療慢性乙型肝炎的早期臨床療效，旨在為慢性乙型肝炎的臨床診治提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選擇2018年6月～2019年2月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院就診的慢性乙型肝炎患者62例，均為初治患者，存在抗病毒指征，治療前已充分溝通告知并簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（35例）和觀察組（27例）。對(duì)照組中男性27例，女性8例，年齡18～56歲，平均年齡（36.00±6.36）歲。觀察組中男性20例，女性7例，年齡25～46歲，平均年齡（33.00±7.74）歲。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ?納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《慢性乙型乙肝防治指南（2015版）》中慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];②可配合治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并丙肝、免疫缺陷性疾病、自身免疫性肝病、肝癌、酒精性肝病及脂肪肝;②精神疾病者;③糖尿病、腎功能不全;④骨骼系統(tǒng)疾病患者。

1.3方法 ?對(duì)照組予聚乙二醇干擾素α-2b（廈門特寶生物有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20160001，規(guī)格：180 μg）180 μg 皮下注射，1次/周，治療24周。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合富馬酸替諾福韋酯（葛蘭素史克，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080319，規(guī)格：300 mg×30片）300 mg口服治療，1次/d，治療24周。分別于基線、12周、24周檢測(cè)兩組ALT、AST、HBsAg、HBeAg定量、高靈敏HBV-DNA定量、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板水平。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo) ?比較兩組24周HBsAg、HBeAg定量、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT、AST下降幅度、高靈敏HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板水平，同時(shí)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。抽取患者清晨空腹肘靜脈血，離心分離血清待檢或分裝于血清管-20℃保存?zhèn)溆?。采用Bekman5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清ALT，LIAISON XL murex全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)樣本中HBsAg、HBeAg含量。HBsAg<0.05 IU/ml為陰性，HBeAg<0.11 PEIU/ml為陰性。采用湖南圣湘超納米磁珠法試劑提取樣本中HBV-DNA，Mx3000p基因擴(kuò)增儀進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光PCR（聚合酶鏈反應(yīng)）擴(kuò)增，定量分析，檢測(cè)線為30 IU/ml。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ?利用 Excel 建立數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行資料的錄入、整理，SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用（n，%）表示，行？字2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組HBsAg、HBeAg定量比較 ?治療24周兩組均未出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰，且兩組HBsAg下降幅度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見圖1。實(shí)驗(yàn)組HBeAg下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見圖2。

2.2兩組HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 ?觀察組中有25例HBeAg陽(yáng)性患者，對(duì)照組有31例HBeAg陽(yáng)性患者。治療24周，觀察組4例轉(zhuǎn)陰（12.90%），對(duì)照組3例轉(zhuǎn)陰（12.00%），兩組HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對(duì)照組21例HBV-DNA轉(zhuǎn)陰（60.00%），觀察組23例HBV-DNA轉(zhuǎn)陰（85.19%），兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3兩組ALT、AST下降幅度比較 ?治療24周，兩組ALT、AST下降幅度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見圖3、圖4。

2.4兩組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板水平比較 ?治療24周，兩組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ?兩組典型不良反應(yīng)為流感樣癥狀、骨髓抑制、脫發(fā)，未見其他明顯不良反應(yīng)，無患者因不良反應(yīng)退出。對(duì)照組出現(xiàn)流感樣癥狀32例（91.43%），骨髓抑制28例（80.00%），脫發(fā)5例（14.29%）;觀察組流感樣癥狀25例（92.59%），骨髓抑制21例發(fā)生率（77.78%），脫發(fā)3例（11.11%），兩組流感樣癥狀、骨髓抑制及脫發(fā)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)有超過3.5億人長(zhǎng)期感染乙肝病毒[2]，慢性乙型肝炎已成為威脅人類健康的常見疾病之一。及時(shí)治療慢性乙型肝炎可以延緩肝硬化進(jìn)展，防治或減少原發(fā)性肝癌的發(fā)生。2018年美國(guó)《慢性乙型肝炎指導(dǎo)意見》[3]中推薦 Peg-IFN、ETV及TDF 為治療慢性乙型肝炎首選藥物。早期研究證實(shí)[4]，聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎可顯著提高療效，大約1/3的患者接受以聚乙二醇干擾素為基礎(chǔ)的短期治療后實(shí)現(xiàn)了HBeAg的血清轉(zhuǎn)化，因此聚乙二醇干擾素可單獨(dú)或聯(lián)合使用長(zhǎng)期抗病毒的藥物。國(guó)內(nèi)研究顯示[5，6]，聚乙二醇干擾素單藥、聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎均有較好療效;而替諾福韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2b注射液在治療耐藥慢性乙型病毒性肝炎方面效果顯著，可降低血清HBV-DNA、ALT、AST水平。

在聯(lián)合治療中，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg下降幅度是早期應(yīng)答的敏感指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示，治療24周后實(shí)驗(yàn)組HBeAg下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明聚乙二醇干擾素聯(lián)合富馬酸替諾福韋治療慢性乙型肝炎24周可降低HBV-DNA、HBeAg水平。有研究表明[7]，低水平HBV-DNA有利于機(jī)體特異性T細(xì)胞的激活，免疫清除功能活躍，免疫清除與HBsAg、HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)，利于HBsAg、HBeAg的轉(zhuǎn)換與清除，及早接近或到達(dá)臨床治愈的目標(biāo)，從而達(dá)到肝組織炎癥改善，延緩進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量。聯(lián)合治療HBeAg下降的幅度大，是HBeAg進(jìn)一步達(dá)血清學(xué)轉(zhuǎn)換的理想預(yù)測(cè)，可更快地接近HBeAg轉(zhuǎn)陰。HBeAg在Fas 介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡中扮演著關(guān)鍵角色[8]，HBeAg的大量表達(dá)可能與病毒持續(xù)感染及乙肝所致肝癌具有相關(guān)性。及早控制HBeAg復(fù)制，利于減少原發(fā)性肝癌的發(fā)生。本研究還顯示，治療24周后，兩組HBsAg、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT、AST下降幅度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），考慮與治療時(shí)間較短有關(guān)。梁冰等[9]研究一般在治療48周以后患者HBsAg、HBeAg轉(zhuǎn)陰率會(huì)明顯升高，而本研究?jī)H觀察了治療24周療效，屬于早期臨床療效，HBsAg、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT、AST下降趨勢(shì)尚不明顯，有待繼續(xù)觀察評(píng)價(jià)。本研究還顯示，兩組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板水平及不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。主要原因?yàn)椴涣挤磻?yīng)來自乙二醇干擾素，富馬酸替諾福韋無流感樣癥狀、骨髓抑制、脫發(fā)等不良反應(yīng)，因此兩組均采用聚乙二醇干擾素治療的情況下，上述指標(biāo)基本一致。

總之，聚乙二醇干擾素聯(lián)合富馬酸替諾福韋治療慢性乙型肝炎24周HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高，HBeAg下降幅度大，HBsAg、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及患者肝功能改善效果尚不明顯，同時(shí)兩藥聯(lián)用不增加不良反應(yīng)。本研究尚有不足之處，對(duì)于能否達(dá)到較早控制肝組織損傷，控制病情進(jìn)展、減少原發(fā)性肝癌發(fā)生等方面的作用仍需要治療足夠療程后長(zhǎng)期隨訪觀察。

參考文獻(xiàn)：

[1]王貴強(qiáng)，王福生，成軍，等.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版），2015，9（5）：6-25.

[2]李濤.ADAR1和ADAR2通過對(duì)MAVS基因的3'UTR進(jìn)行RNA編輯影響HBV表達(dá)機(jī)制的研究[D].北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2017.

[3]陳炎，陳亞蓓，陶榮芳.2018年美國(guó)《慢性乙型肝炎指導(dǎo)意見》介紹：慢性乙型肝炎特殊人群管理及治療推薦更新[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2018，38（S1）：35-38.

[4]Cooksley WG，Piratvisuth T，Lee SD，et al.Peginterferon alpha-2a（40 kDa）：an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Journal of Viral Hepatitis，2003，10（4）：298-305.

[5]林志鵬，蘇密龍，蘇智軍，等.替諾福韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α2a注射液治療耐藥慢性乙型病毒性肝炎患者的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2018（2）：108-110.

[6]婁鑫，郜玉峰，葉珺，等.聚乙二醇干擾素α-2a初治HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的效果及預(yù)測(cè)因素分析[J].臨床肝膽病雜志，2018，34（05）：995-1000.

[7]Ferrari C.HBV and the immune response[J].Liver International，2015，35（Suppl1）：121-128.

[8]劉偉，楊智，仝巧云.乙型肝炎病毒e抗原抑制Fas介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2019，48（2）：21-26.

[9]梁冰，殷海燕.聚乙二醇干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝的臨床分析[J].中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2018，10（29）：135-137.

收稿日期：2019-11-04;修回日期：2019-11-19

編輯/錢洪飛