黃維敏

摘? 要：在臨床上有很多皮膚感染疾病，根據(jù)分類(lèi)不同可以分為輕度感染、單純的非復(fù)雜性感染以及嚴(yán)重感染等，在臨床上對(duì)于此類(lèi)皮膚疾病的治療主要以外用制劑為主，是皮膚科的主要藥物類(lèi)型之一。但是隨著藥品行業(yè)的不斷發(fā)展，我國(guó)皮膚外用無(wú)菌制劑的研發(fā)出現(xiàn)了很多問(wèn)題，亟待解決。該文研究與分析皮膚外用無(wú)菌制劑研發(fā)情況，以期為研發(fā)皮膚外用無(wú)菌制劑提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：皮膚外用無(wú)菌制劑? 研發(fā)? 思考? 建議

中圖分類(lèi)號(hào)：R944 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2020）01（b）-0249-02

在臨床上輕度感染主要包括汗腺炎、膿皰病、痤瘡以及毛囊炎等，須瘡、癰、紅癬、甲溝炎以及多發(fā)膿皰瘡等均是單純的非復(fù)雜性感染疾病，而大面積燒傷、創(chuàng)傷感染以及壞死性筋膜炎是嚴(yán)重感染疾病[1]。一般來(lái)說(shuō)，出現(xiàn)嚴(yán)重感染疾病的患者，其機(jī)體往往已經(jīng)損傷了皮膚屏障的完整性，人們存在較弱的外界抵抗力，易受到外界環(huán)境微生物的侵襲，因此在治療此類(lèi)感染時(shí)，需要保證制劑無(wú)菌，否則可能會(huì)加重患者的病情，造成更大的傷害。該文研究與分析皮膚外用無(wú)菌制劑研發(fā)情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 存在問(wèn)題

該文對(duì)近期幾項(xiàng)申報(bào)適應(yīng)證品種的過(guò)程進(jìn)行研究，以期來(lái)發(fā)現(xiàn)皮膚外用無(wú)菌制劑的研發(fā)過(guò)程出現(xiàn)的問(wèn)題。

首先，氧氟沙星凝膠、紅霉素軟膏、莫匹莫星軟膏以及四環(huán)素軟膏是目前市場(chǎng)上大多數(shù)的無(wú)菌制劑的品種，這些品種并沒(méi)有根據(jù)完全的適應(yīng)證來(lái)采取無(wú)菌工藝進(jìn)行檢查，進(jìn)而產(chǎn)生了不合格的情況，對(duì)于產(chǎn)品的安全性造成了嚴(yán)重?fù)p害。例如氧氟沙星凝膠，對(duì)于皮膚軟組織性感染等疾病具有較佳的治療效果，如濕疹感染、外傷感染、膿皰瘡、癤腫以及毛囊炎等，但是臨床上具有較為寬泛的“外傷感染”的適應(yīng)證，在《中國(guó)藥典》中也涵蓋了“用于創(chuàng)傷”的這個(gè)范圍，但是現(xiàn)行產(chǎn)品的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中存在的“微生物限度”要求不能夠良好地控制產(chǎn)品的無(wú)菌情況[2]。

其次，人們對(duì)于此類(lèi)藥物制劑的重要性沒(méi)有加以關(guān)注，對(duì)于產(chǎn)品的無(wú)菌/滅菌工藝也沒(méi)有進(jìn)行較為深入的研究，或者采用了不合格的工藝，進(jìn)而致使產(chǎn)品研發(fā)的失敗。例如，在鹽酸左氧氟沙星外用制劑的企業(yè)申請(qǐng)過(guò)程中，采取的滅菌方式為100℃流通汽滅菌60min工藝，這些滅菌工藝無(wú)法對(duì)無(wú)菌保障的要求進(jìn)行滿足。又例如，在四環(huán)素外用制劑的企業(yè)申請(qǐng)過(guò)程中，采取的滅菌方式為環(huán)氧乙烷氣體滅菌法，此方法可以穿透容器內(nèi)部以及制劑內(nèi)部，容易造成滅菌不充分，因此此類(lèi)滅菌方式不是最為常用的。隨后，該企業(yè)可能意識(shí)到了滅菌方式的不合理性，將其更換為輻射滅菌法，但是企業(yè)并未提供任何驗(yàn)證資料，也無(wú)法保證該類(lèi)滅菌方式的合理性[3]。

此外，企業(yè)為了試圖避免無(wú)菌問(wèn)題的出現(xiàn)，例如潰瘍、創(chuàng)傷以及燒傷等適應(yīng)癥在說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行刪除，如此操作雖然可以避免對(duì)產(chǎn)品的無(wú)菌要求，但是會(huì)導(dǎo)致很多問(wèn)題的出現(xiàn)，例如上市同品種適應(yīng)證不一致，這便會(huì)給臨床用藥帶來(lái)很大的危險(xiǎn)性。

因此，對(duì)于皮膚外用無(wú)菌制劑出現(xiàn)的問(wèn)題需要及時(shí)進(jìn)行歸納總結(jié)，避免在研究與生產(chǎn)的過(guò)程中再次出現(xiàn)此類(lèi)問(wèn)題，從而提升產(chǎn)品質(zhì)量[4]。

2? 無(wú)菌要求的必要性

正常皮膚是人們機(jī)體的屏障，可以對(duì)皮膚內(nèi)的水分、各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、電解質(zhì)等進(jìn)行有效防止，除此之外，還可以防止外界環(huán)境中的化學(xué)、物理以及生物性有害因素的侵襲。但是人們機(jī)體中存在很多部分寄存著很多微生物，如皮表脂質(zhì)膜內(nèi)、毛囊皮脂腺口的汗管口以及漏斗部等，這些微生物會(huì)轉(zhuǎn)變成致病微生物（在一定條件下），進(jìn)而對(duì)患者的身心健康產(chǎn)生嚴(yán)重危害;同時(shí)很多致病微生物也存在于外界環(huán)境中，如果出現(xiàn)了感染等不良事件，結(jié)果十分嚴(yán)重[5]。

3? 無(wú)菌生產(chǎn)的可行性

可以將無(wú)菌概念加入到產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中，同時(shí)結(jié)合實(shí)際評(píng)審工作，進(jìn)而提出以下幾個(gè)改進(jìn)建議。

（1）對(duì)于滅菌（無(wú)菌）工藝的效果采用國(guó)際通用的“無(wú)菌保證水平”（SAL）概念進(jìn)行評(píng)價(jià)。SAL的定義為產(chǎn)品經(jīng)滅菌/除菌后微生物殘存的概率，該類(lèi)指標(biāo)的數(shù)值越小，則微生物殘存的概率越小，國(guó)際上一致認(rèn)為SAL（濕熱滅菌法）不得超過(guò)10-6。經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品的SAL一般僅僅為10-3，因此此類(lèi)滅菌方式僅僅可以應(yīng)用于無(wú)法耐受終端滅菌的產(chǎn)品上。如果采取濕熱滅菌法來(lái)處理乳膏等半固體制劑，則會(huì)產(chǎn)生破乳等情況，最終導(dǎo)致生產(chǎn)的失敗。此外，部分品種的主藥往往具有欠佳的熱穩(wěn)定性，因此需要對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行深入研究，對(duì)滅菌前后的質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)分析，對(duì)滅菌前后產(chǎn)品的含量、有關(guān)物質(zhì)以及形狀等情況進(jìn)行全面考察，對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行研究[6]。

（2）將無(wú)菌檢查項(xiàng)加入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中?？垢腥舅幬锸嵌鄶?shù)抗感染外用制劑中的主要成分，會(huì)對(duì)產(chǎn)品的無(wú)菌檢查產(chǎn)生干擾，因此主藥可能導(dǎo)致的假陰性情況可以采取薄膜過(guò)濾法等方式進(jìn)行去除，同時(shí)可能會(huì)受到半固體制劑基質(zhì)的影響，從而導(dǎo)致過(guò)膜困難，故需要采取較為合適的處理方式。因此，需要將檢查方法的合理性加入無(wú)菌檢查的制定中。目前在研發(fā)注冊(cè)藥品中，對(duì)于此方面的制定完全不重視，很多無(wú)菌檢查項(xiàng)（部分品種）具有很多不可操作性，從而導(dǎo)致其出現(xiàn)了較低可信度的測(cè)定結(jié)果[7]。

（3）污染的各種可能性可以通過(guò)無(wú)菌生產(chǎn)工藝（無(wú)菌操作法以及除菌過(guò)濾法）來(lái)進(jìn)行消除。一般來(lái)說(shuō)，該類(lèi)滅菌方式對(duì)環(huán)境系統(tǒng)產(chǎn)生較高的要求，對(duì)于無(wú)菌操作的影響因素也較多，進(jìn)而導(dǎo)致滅菌水平較低，半固體制劑研發(fā)者的滅菌工藝需要根據(jù)制劑的具體情況來(lái)選取，以此來(lái)保證生產(chǎn)車(chē)間可以達(dá)到無(wú)菌生產(chǎn)的要求。

4? 結(jié)語(yǔ)

該文研究與分析皮膚外用無(wú)菌制劑研發(fā)情況，以期為研發(fā)皮膚外用無(wú)菌制劑提供科學(xué)依據(jù)。該文從存在問(wèn)題、無(wú)菌要求的必要性、無(wú)菌生產(chǎn)的可行性等方面進(jìn)行了敘述。

參考文獻(xiàn)

[1] 郭滌亮，徐萍蔚，王亞敏.皮膚局部外用仿制藥質(zhì)量等同性評(píng)價(jià)的一般考慮[J].中國(guó)新藥雜志，2018，27（18）：2116-2120.

[2] 吳黎莉，陳沄.皮膚外用制劑生物利用度及生物等效性研究進(jìn)展[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2018，34（9）：573-576.

[3] 金鑫，葛亞中，敬璞，等.益生菌制劑對(duì)抗生素誘導(dǎo)腹瀉模型小鼠腸道菌群的恢復(fù)[J].現(xiàn)代食品科技，2017，33（7）：17-24.

[4] Bodor R， Nguyen B J， Broder K. We Are Going to Name Names and Call You Out！ Improving the Team in the Academic Operating Room Environment[J].Annals of Plastic Surgery，2017，78（5）：1.

[5] 郭丹，孟凡慧.磺胺嘧啶銀脂質(zhì)水膠敷料用于PICC置管相關(guān)皮膚并發(fā)癥的效果觀察[J].中華現(xiàn)代護(hù)理雜志，2017，23（10）：1407-1409.

[6] Davids B I， Davidson M J， Tenbroeck S H， et al. Efficacy of Mechanical versus Non‐Mechanical Sterile Preoperative Skin Preparation With Chlorhexidine Gluconate 4% Solution[J].Veterinary Surgery Vs，2015，44（5）：648-652.

[7] 岳丹霞，魏薇，劉麗紅，等.肌膚修護(hù)敷膜對(duì)CO2點(diǎn)陣激光術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)的臨床觀察[J].實(shí)用皮膚病學(xué)雜志，2017，10（5）：277-279.