王英爽，王雅文，張新瑋

（沈陽市第四人民醫(yī)院眼科，沈陽 110031）

Graves病（Graves disease，GD），又稱為毒性彌漫性甲狀腺腫，每年新發(fā)病率約為百萬分之二至百萬分之三，是引起甲狀腺功能亢進(jìn)的主要原因之一［1］。約25%～50%的Graves 病患者伴有突眼癥，Graves病與突眼癥是一種器官特異性免疫性疾病，與細(xì)胞免疫功能紊亂及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［2，3］。透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）是一種分布于細(xì)胞外基質(zhì)的黏多糖，與Graves病的活動度有關(guān)［4］。促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）在維持正常甲狀腺功能中起最重要的調(diào)節(jié)作用，是診斷和治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的重要指標(biāo)之一［5］。補(bǔ)充硒元素有利于高甲狀腺激素患者的甲狀腺功能盡快恢復(fù)［6］。既往對Graves病合伴突眼癥的患者在控制甲狀腺功能的基礎(chǔ)上首選保守治療，輕中度患者尚可獲益，但對于重度患者的療效確并不理想［7］。隨著眼科手術(shù)的發(fā)展，眼眶減壓術(shù)已成為當(dāng)前治療Graves眼病的趨勢。在此次研究中，我們分析了眼眶減壓術(shù)聯(lián)合硒酵母片治療對Graves伴突眼癥患者療效和TSH、HA水平的影響，現(xiàn)做如下報(bào)道：

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年10月～2018年6月間我院收治的72例Graves伴突眼癥患者作為研究對象，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組各36例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①甲亢病史明確②符合2006年Graves眼病歐洲研究組提出的Graves眼病病情中的重度標(biāo)準(zhǔn)③患者了解該研究流程，自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并青光眼、高度近視、白內(nèi)障等眼部疾?、?有眼部手術(shù)史③與本研究相關(guān)藥物過敏史者。④依從性差，無法完成隨訪。

患者均自知情同意。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過。患者的性別、年齡、吸煙史等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體結(jié)果見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法對照組：患者接受眼眶減壓術(shù)治療，患者取仰臥位，實(shí)施強(qiáng)化局部麻醉或全身麻醉。切開患者言外眥部分皮膚，將眼眶外側(cè)壁暴露，實(shí)施三壁微創(chuàng)開眶減壓術(shù)。以眼眶上、下緣為界限，將壁眶骨膜切開，將2cm×3cm外側(cè)眶骨切除，使眼外直肌暴露，將眼眶內(nèi)部脂肪切除后縫合眶膈。令眶外緣骨板后移2mm，采用鈦板固定置外眶壁，磨平邊緣，將外側(cè)眶骨做為眶外緣，鈦板固定后分層縫合。在鼻內(nèi)鏡直視下使上頜竇與篩竇開口擴(kuò)大，將眶內(nèi)脂肪疝入上額竇、篩竇，使眼眶下壁內(nèi)側(cè)與內(nèi)側(cè)壁減壓。手術(shù)后連續(xù)使用3天左氧氟沙星、地塞米松預(yù)防感染。術(shù)后給予常規(guī)抗甲狀腺功能異常藥物治療。

試驗(yàn)組：在對照組治療方案的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組患者給予硒酵母片 100μg，2次/d，連續(xù)使用6個月。觀察并對比兩組患者術(shù)后6 個月的視力、眼球突出度及并發(fā)癥，血清甲狀腺激素［游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free unbound thyroxine，F(xiàn)T4）］水平、TSH水平、HA水平。

1.3 觀察指標(biāo)FT3、FT4、TSH水平 采用180系列全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定血清FT3、FT4、TSH水平，相關(guān)試劑盒由拜耳公司提供。

HA水平 采集患者空腹靜脈血5mL，離心后分析得到血清，冷凍條件下保存，并采用放射免疫分析法測定HA水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)描述用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立資料t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對資料t檢驗(yàn)。P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后視力及眼球突出度比較術(shù)前兩組患者的最佳矯正視力和眼球突出度無顯著性差異，具有可比性。術(shù)后6個月，兩組患者的最佳矯正視力、眼球突出度均較術(shù)前顯著改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），其中試驗(yàn)組的最佳矯正視力顯著優(yōu)于對照組［（0.48±0.10）vs（0.42±0.08），P＜0.001］，試驗(yàn)組的眼球突出度顯著優(yōu)于對照組［（16.81±0.92）mm vs（17.22±0.97）mm，P＜0.001］，具體結(jié)果見表2。

表2 兩組患者治療前后視力及眼球突出度比較

2.2 兩組患者治療前后FT3、FT4水平比較術(shù)前兩組患者的FT3、FT4水平無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。術(shù)后6個月兩組患者的FT3、FT4水平均較治療前顯著下降（P＜0.001）；治療后試驗(yàn)組患者的FT3、FT4顯著低于對照組，差異具有顯著性［（3.29±0.26）pg/mL vs（5.42±0.33）pg/mL，P＜0.001；（13.19±1.16）pg/mL vs（15.27±1.20）pg/mL，P＜0.001］，具體結(jié)果見表3。

表3 兩組患者治療前后FT3、FT4水平比較（pg/mL）

2.3 兩組患者治療前后TSH水平比較術(shù)前兩組患者的TSH水平無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。術(shù)后6個月兩組患者的TSH水平均較治療前顯著升高（P＜0.001）；試驗(yàn)組患者的TSH顯著高于對照組，差異具有顯著性［（0.92±0.06）uIU/mL vs（0.77±0.04）uIU/mL，P＜0.001］，具體結(jié)果見表4。

表4 兩組患者治療前后TSH水平的比較（uIU/mL）

2.4 兩組患者治療前后HA水平比較術(shù)前兩組患者的HA水平無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。術(shù)后6個月兩組患者的HA水平均較治療前顯著下降（P＜0.001）；試驗(yàn)組患者的HA顯著低于對照組，差異具有顯著性［（70.30±6.32）μg/L vs（83.56±7.00）μg/L，P＜0.001］，具體結(jié)果見表5。

表5 兩組患者治療前后HA水平的比較（μg/L）

2.5 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較術(shù)后為期6個月的隨訪期間，兩組患者均未出現(xiàn)眶內(nèi)血腫及感染、腦脊液漏、后動脈損傷、眼球位移等嚴(yán)重并發(fā)癥，安全性相當(dāng)，眼眶減壓術(shù)聯(lián)合硒酵母片治療Graves伴突眼癥患者不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

3 討論

突眼癥與Graves病密切相關(guān)，也是一種器官特異的自身免疫性內(nèi)分泌疾病，與與遺傳、免疫、感染及環(huán)境因素等諸多因素相關(guān)［8］。全球約有3%的女性和0.5%的男性患Graves病，且半數(shù)以上合并突眼癥?；颊叨啾憩F(xiàn)為易激動、精神過敏，高代謝綜合征，甲狀腺腫，給患者的身心健康造成極大影響［9］。既往對Graves病伴突眼癥采取保守治療為主，即在控制患者甲狀腺病情的基礎(chǔ)上進(jìn)行眼部保護(hù)，病情嚴(yán)重者給予放射線或激素等治療［10］。

促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）由腺垂體分泌，具有促進(jìn)甲狀腺上皮細(xì)胞增生、甲狀腺激素合成和釋放的作用，其水平高低與甲狀腺功能顯著相關(guān)［11］。Graves病是針對TSH受體產(chǎn)生抗體所引起的疾病，TSH的過度表達(dá)與疾病的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，研究證實(shí)Graves病患者血漿中TSH水平顯著高于正?；颊?，其TSH可以作為甲狀腺病情控制的判斷依據(jù)［12］。FT3和FT4作為游離的血清甲狀腺激素，其在血液中的水平也能在一定程度上反應(yīng)甲狀腺功能。在控制甲狀腺疾病的基礎(chǔ)上，需要同時(shí)關(guān)注免疫和炎癥反應(yīng)，做好眼部保護(hù)［13］。在本次研究中，我們通過檢測FT3和FT4水平來實(shí)時(shí)監(jiān)控患者的甲狀腺功能控制水平。HA吸收水分后會引起眼外肌和球后結(jié)締組織水腫。HA在正常情況下表達(dá)較低，但在免疫反應(yīng)中會成倍增加。血清HA含量與Graves病伴突眼癥相關(guān)的免疫反應(yīng)強(qiáng)度密切相關(guān)，可以作為疾病活動度的實(shí)驗(yàn)室評價(jià)指標(biāo)［14］。

近年來研究證實(shí)，單純的保守治療并不能阻止患者的病情進(jìn)展，最終還需接受手術(shù)減壓治療。眼眶減壓術(shù)治療Graves病伴突眼癥已成為臨床應(yīng)用比較成熟的外科治療方法。通過手術(shù)將眼眶間隙擴(kuò)大，妥善處置因眼球突出導(dǎo)致的視神經(jīng)受壓迫、角膜暴露等問題，預(yù)防眼球結(jié)果遭到破壞或視力受損。

在此次研究中，我們采用三壁切除法對兩組患者進(jìn)行治療，術(shù)后6個月隨訪發(fā)現(xiàn)兩組患者的最佳矯正視力和眼球突出問題均有顯著改善，原因是通過對眼眶內(nèi)、外、下側(cè)三壁切除釋放的空間有助于眼眶內(nèi)容物的充分伸展，從而使眼部得到迅速減壓，較好的解決了Graves病伴突眼癥倒是的視力功能下降、眼球突出的問題。術(shù)后6個月，兩組患者的血清TSH水平顯著提高，HA水平顯著降低，證實(shí)眼眶減壓術(shù)通過緩解眼眶壓力，可以減輕Graves病伴突眼癥病癥，在一定程度上抑制炎癥反應(yīng)。

硒元素作為一種微量元素主要是被整合到硒蛋白中發(fā)揮作用［15］。在Graves病伴突眼癥患者中，脂質(zhì)過氧化物增加，炎癥反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［16］。在此次研究中，對于試驗(yàn)組患者，在三壁切除法緩解眼部壓力的同時(shí)，我們通過加用硒酵母片補(bǔ)硒治療，對比了兩組患者的治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者的最佳矯正視力、眼球突出度改善均顯著優(yōu)于對照組［（0.48±0.10）vs（0.42±0.08）；（16.81±0.92）mm vs（17.22±0.97）mm］，試驗(yàn)組患者的FT3、FT4水平顯著優(yōu)于對照組［（3.29±0.26）pg/mL vs（5.42±0.33）pg/mL；（13.19±1.16）pg/mLvs（15.27±1.20）pg/mL］，TSH水平顯著高于對照組 ［（0.92±0.06）uIU/mL vs（0.77±0.04）uIU/mL]HA水平顯著低于對照組 ［（70.30±6.32）μg/L vs（83.56±7.00）μg/L］。分析原因是，一方面，通過眼眶減壓法解除眼部壓力有效緩解了眼球突出導(dǎo)致的視神經(jīng)受壓、角膜暴露等問題，基礎(chǔ)的甲狀腺功能異常治療藥物能夠有效控制甲狀腺功能亢進(jìn)引起的問題。另一方面，補(bǔ)硒治療可以通過谷胱甘肽過氧化物酶催化過過氧化物還原，避免氧化反應(yīng)對細(xì)胞造成的損傷，能夠減少Graves病伴突眼癥患者促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低機(jī)體免疫反應(yīng)，從而延緩疾病進(jìn)展。

在此次研究中，兩組患者均未出現(xiàn)眶內(nèi)血腫及感染、腦脊液漏、后動脈損傷、眼球位移等嚴(yán)重并發(fā)癥，證實(shí)眼眶減壓術(shù)聯(lián)合硒酵母片不增加并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全可靠。此外，重視圍術(shù)期管理對于控制術(shù)后并發(fā)癥至關(guān)重要，術(shù)后及時(shí)基于糖皮質(zhì)激素抗炎，保持體內(nèi)甲狀腺激素平穩(wěn)，預(yù)防術(shù)后感染等問題，確保良好控制視力，緩解眼球突出的問題。綜上所述，眼眶減壓術(shù)聯(lián)合硒酵母片治療Graves病伴突眼癥能夠在控制甲狀腺功能異常的同時(shí)，抑制炎癥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)，改善視力和眼球突出度，安全可靠值得推廣應(yīng)用。