譚德倫，楊 震，夏明成

（南京江北人民醫(yī)院呼吸科，南京 210048）

支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病是臨床上常見(jiàn)的兩大氣道慢性炎癥疾病，均由于氣道的慢性炎癥引起細(xì)支氣管阻塞而出現(xiàn)氣流受限和呼吸困難［1］。因其臨床表現(xiàn)極為相似，常難以鑒別，且隨著研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)兩者合并的情況，2014年發(fā)布的慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）將此合并病統(tǒng)稱為哮喘—慢阻肺重疊綜合征（asthma-COPD overlap syn-drome，ACOS）［2-3］。有研究表ACOS占所有氣道阻塞性疾病的15%～25 %，在老年患者中占半數(shù)以上［4］。與哮喘或者COPD相比，ACOS患者病情進(jìn)展更快，臨床癥狀更加嚴(yán)重，每年發(fā)作次數(shù)更多，呼吸衰竭等并發(fā)癥增加，且預(yù)后差［5-7］。目前ACOS的治療，尚無(wú)高質(zhì)量證據(jù)的推薦方案，本研究旨在采用異丙托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療ACOS，通過(guò)觀察治療前后肺功能、血清炎癥因子及生活質(zhì)量等指標(biāo)評(píng)估臨床療效，為其治療方案選用提供研究依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年1月～2018年11月在我院呼吸科門診就診，且診斷符合2014年GOLD中ACOS診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］的患者，共60例，其中男性35例，女性25例，年齡43～78歲，平均年齡（65.21±7.34）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：青光眼、前列腺肥大及尿潴留患者；既往1 個(gè)月有使用糖皮質(zhì)激素和腎上腺素β2受體激動(dòng)劑；在半年內(nèi)發(fā)生過(guò)心梗、心衰、肝功能異常、腎功能異常等情況。所有入選患者均簽署知情同意書，并經(jīng)我院倫理委員會(huì)同意后留取標(biāo)本。將入選患者按數(shù)字表法隨機(jī)分為3組，各20例。其中聯(lián)合組男性11例，女性9例；年齡45～76歲，平均年齡65.13±6.34歲。布地奈德福莫特羅組男性11例，女性8例；年齡43～77歲，平均年齡64.33±7.43歲。異丙托溴銨組男性13例，女性8例；年齡44～78歲，平均年齡65.43±6.14歲。3組患者在性別、年齡、病程、吸煙史、血清炎癥細(xì)胞因子、肺功能等方面無(wú)差異（P＞0.05），具有可比性（見(jiàn)表1）。

表1 三組ACOS患者一般資料比較

1.2 治療方法在常規(guī)治療，如抗感染、吸氧治療的基礎(chǔ)上。布地奈德福莫特羅組采用布地奈德福莫特羅吸入劑（生產(chǎn)企業(yè)：瑞典AstraZeneca AB，注冊(cè)證號(hào)：H20090774），每次1吸（含布地奈德160μg，福莫特羅4.5μg），每日2次。異丙托溴銨組選用異丙托溴銨（生產(chǎn)企業(yè)：上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：20130135），每次2撳（含異丙托溴銨40μg），每日兩次。聯(lián)合組采用兩種藥物聯(lián)合使用，用藥計(jì)量與前兩組相同。3組用藥時(shí)間均為6個(gè)月，分別于治療3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)并進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo)治療前后，采集清晨空腹肘靜脈血，離心留取上層血清，檢測(cè)血清CRP、IL-4、IL-6 和TNF-α水平；采用肺功能儀檢測(cè)肺功能；向患者發(fā)放圣·喬治呼吸問(wèn)卷（SCRQ）評(píng)估其生活質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析對(duì)所有采集數(shù)據(jù)通過(guò)SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中的計(jì)量數(shù)據(jù)以mean±SD的形式表示，同組治療前后的比較方式采用配對(duì)t檢驗(yàn)，治療后兩組間比較方式采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后血清炎癥因子水平變化三組患者治療后的CRP、IL-4、IL-6 和TNF-α均明顯低于治療前（P均＜0.05）；3組間相比較，聯(lián)合組血清炎癥因子水平在治療3個(gè)月、6個(gè)月后均低于其他兩組，但在治療3個(gè)月后各炎癥因子下降無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），而在治療6個(gè)月后IL-6 和TNF-α與其他兩組單藥相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見(jiàn)表2。

2.2 三組患者治療前后肺功能比較與治療前比較，三組患者的FEV1、FEV1/FVC和FEV1預(yù)測(cè)值水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。三組組間比較，聯(lián)合組患者在治療3個(gè)月、6個(gè)月后的上述三項(xiàng)指標(biāo)均明顯高于其他兩組，且組間比較差異明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 三組ACOS治療前后血清炎癥因子水平比較

表3 三組ACOS治療前后肺功能變化情況

2.3 三組患者治療前后SCRQ評(píng)分變化與治療前 比較，三組患者的癥狀評(píng)分均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。三組組間比較，聯(lián)合組患者在治療3個(gè)月后，癥狀評(píng)分與布地奈德福莫特羅組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與異丙托溴銨組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療6個(gè)月后的癥狀評(píng)分，與其他兩組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 三組ACOS治療前后SCRQ評(píng)分變化

2.4 安全性評(píng)價(jià)在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，兩組患者治療期間均未報(bào)告嚴(yán)重哮喘和COPD 進(jìn)展事件；未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

3 討論

哮喘—慢阻肺重疊綜合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）作為一種新近提出的疾病概念，在臨床表現(xiàn)上常表現(xiàn)為持續(xù)性的氣流受限，且同時(shí)兼有哮喘和慢阻肺的主要臨床特性和病理特點(diǎn)?，F(xiàn)有臨床資料顯示，與支氣管哮喘或慢阻肺相比，ACOS患者具有病情進(jìn)展快，臨床癥狀更嚴(yán)重，惡化程度高，發(fā)作頻率更大，急性呼吸衰竭等危及生命的并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加的特點(diǎn)［8-9］。極大的影響了患者的生活質(zhì)量，使得該類患者的住院率和醫(yī)療費(fèi)用大幅度增加，加重了個(gè)人和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

ACOS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，相較于哮喘主要表現(xiàn)為由CD4+、Th2淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的以嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞增高為特征的氣道慢性炎癥，COPD表現(xiàn)為由CD8+、Th1淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的以中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增高為主的炎癥，有研究發(fā)現(xiàn)ACOS可出現(xiàn)類似COPD系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，血清炎癥因子檢測(cè)中可表現(xiàn)為白介素-6、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子水平上升，且痰液內(nèi)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增高［10-12］。在炎癥因子的作用下，氣道發(fā)生重塑，出現(xiàn)不完全可逆性氣道阻塞，并常伴有氣道高反應(yīng)狀態(tài)［13-14］。目前針對(duì)ACOS的治療方案缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，臨床治療中主要參考哮喘指南和慢阻肺指南。2012年西班牙慢阻肺指南推薦“混合慢阻肺哮喘”首選吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑治療，能明顯改善肺功能、呼吸道癥狀并減少急性加重的發(fā)作次數(shù)。該指南中還推薦糖皮質(zhì)激素、長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑及長(zhǎng)效抗膽堿能藥物三聯(lián)治療［15］。

本研究中，我們選用布地奈德福莫特羅聯(lián)合異丙托溴銨治療ACOS，并觀察其治療前、治療3個(gè)月及6個(gè)月的臨床效果。研究結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)治療后，聯(lián)合組的CRP、IL-6 和TNF-α水平均明顯低于其他兩組；且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，聯(lián)合組的IL-6 和TNF-α水平較單一用藥的兩組進(jìn)一步下降。在肺功能指標(biāo)方面，聯(lián)合組的FEV1、FEV1/FVC和FEV1預(yù)測(cè)值水平均明顯高于大一用藥組。三組患者的SCRQ評(píng)分均明顯降低，并且聯(lián)合組的變化更為明顯，變化幅度高于單一用藥組。綜上，布地奈德福莫特羅聯(lián)合異丙托溴銨治療ACOS，患者臨床效果顯著，可以明顯的改善患者的血清炎癥指標(biāo)、肺功能及生活質(zhì)量，值得推廣應(yīng)用。