陳韻琳，程 遠(yuǎn)，劉艷紅

（廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院，廣州 511400）

妊娠期肝內(nèi)膽汁酸淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP），是一種妊娠中晚期的常見(jiàn)肝臟疾病，全球發(fā)病率為0.4%～5.0%，我國(guó)發(fā)病率為0.1%～15.6%［1］，患者臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢、黃疸和血清總膽汁酸（Total serum bile acid，TBA）明顯升高［2］，ICP對(duì)孕婦的影響不大，但對(duì)胎兒會(huì)造成嚴(yán)重的影響，是引起胎兒窘迫、早產(chǎn)及新生兒窒息的重要原因之一［3，4］。有研究表明，ICP孕婦所生產(chǎn)的新生兒肺損傷發(fā)生率明顯高于健康孕婦，且新生兒肺損傷程度與孕婦TBA水平呈正相關(guān)［5］。因此，本研究回顧性分析ICP孕婦的臨床資料，旨在探索ICP孕婦TBA與新生兒肺損傷程度及預(yù)后的相關(guān)性，進(jìn)一步探究ICP對(duì)圍產(chǎn)兒的影響，現(xiàn)報(bào)到（剖析）如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015（2013）年1月～2017年1月于我院進(jìn)行產(chǎn)檢并（我們醫(yī)院無(wú)產(chǎn)檢）分娩的ICP孕婦52例（觀察組）為觀察組，選取同期正常妊娠孕婦50例為對(duì)照組，回顧性分析所有孕婦的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》［6］（第八版）ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)，觀察組所有孕婦均診斷為ICP，診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）妊娠中晚期發(fā)病，2）主要癥狀為皮膚瘙癢；3）TBA水平明顯升高且超過(guò)10μmol/L；4）血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）輕度或中度升高；5）分娩后約2周內(nèi)，皮膚瘙癢癥狀消失、肝功能迅速恢復(fù)正常。所有研究孕婦均為單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：患妊娠期高血壓、糖尿病孕婦；胎兒畸形；其它肝膽系統(tǒng)疾病造成及藥物引起的TBA，如：膽石癥、妊娠期急性脂肪肝等。觀察組孕婦年齡21～37歲，平均年齡（26.35±6.06）歲，孕周24～39周，平均孕周（34.17±6.83）周，初產(chǎn)婦24例，經(jīng)產(chǎn)婦28例；對(duì)照組孕婦年齡21～38歲，平均年齡（25.79±5.88）歲，孕周23～40周，平均孕周（34.62±7.16）周，初產(chǎn)婦22例，經(jīng)產(chǎn)婦28例。兩組孕婦的年齡、孕周及初/經(jīng)產(chǎn)比例等一般性資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具有可比性。

1.2 方法實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定：抽取孕婦空腹靜脈血5mL，肝功能指標(biāo)測(cè)定采用貝克曼 AU-5400全自動(dòng)生化分析儀，檢測(cè)孕婦AST、ALT及TBA水平，ALT、AST為儀器配套試劑，TBA試劑為強(qiáng)生有限公司生產(chǎn)。（我院的已核對(duì)）對(duì)孕婦行多普勒彩色超聲檢測(cè)，測(cè)量胎兒肺主動(dòng)脈血流指數(shù)，包括收縮期主動(dòng)脈末期流速（S/D）、阻力指數(shù)（RI）及搏動(dòng)指數(shù)（PI）。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比兩組孕婦TBA、AST及ALT水平；對(duì)比兩組孕婦圍產(chǎn)結(jié)局，主要包括早產(chǎn)、羊水污染、胎兒窘迫及新生兒死亡；對(duì)比兩組新生兒肺損傷發(fā)生率；對(duì)比兩組孕婦分娩方式和分娩孕周；對(duì)比兩組新生兒質(zhì)量Apgar評(píng)分；對(duì)比新生兒肺主動(dòng)脈血流指數(shù)對(duì)比；并分析孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷程度相關(guān)性。

羊水污染標(biāo)準(zhǔn)［7］：羊水呈淺綠色為Ⅰ度污染；羊水呈深綠色為Ⅱ度污染；羊水呈棕黃色，且呈粘稠狀為Ⅲ度污染。胎兒窘迫的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：羊水出現(xiàn)Ⅱ度污染；胎心＞160次/min或胎心＜120次/min，且伴胎心晚期減速。Apgar評(píng)分為對(duì)新生兒進(jìn)行皮膚顏色、心搏速率、呼吸、肌張力及反射五項(xiàng)評(píng)分。10分為正常新生兒，評(píng)分＜7分（4～7分含7分）提示新生兒有輕度窒息，評(píng)分＜4分提示新生兒有重度窒息。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS 19.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以mean±SD，兩組孕婦血清TBA、AST及ALT水平、分娩周期、新生兒質(zhì)量、Apgar評(píng)分、新生兒肺面積肺面積/體重和（未提及）肺主動(dòng)脈血流指數(shù)對(duì)比采用t檢測(cè)，相關(guān)性分析采用Pearson，兩組新生兒肺損傷發(fā)生率、兩組孕婦不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率、剖腹產(chǎn)比例對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦血清TBA、AST及ALT水平對(duì)比觀察組孕婦血清TBA、AST及ALT水平明顯高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組孕婦血清TBA、AST及ALT水平對(duì)比

2.2 兩組新生兒肺損傷發(fā)生率對(duì)比觀察組新生兒肺損傷發(fā)生率為40.38%，對(duì)照組新生兒肺損傷發(fā)生率為12.00%，觀察組新生兒肺損傷發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組新生兒肺損傷發(fā)生率對(duì)比［n（%）］

2.3 兩組孕婦分娩方式和分娩孕周對(duì)比觀察組孕婦剖宮產(chǎn)19例（36.54%），對(duì)照組孕婦剖宮產(chǎn)5例（10.00%），觀察組剖宮產(chǎn)率明顯高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組孕婦分娩孕周明顯短于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組孕婦分娩方式和分娩孕周對(duì)比

2.4 兩組孕婦圍產(chǎn)結(jié)局對(duì)比觀察組孕婦不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率為69.23%，對(duì)照組孕婦不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率為8.00%，觀察組孕婦不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組孕婦圍產(chǎn)結(jié)局對(duì)比［n（%）］

2.5 兩組胎兒肺主動(dòng)脈血流指數(shù)對(duì)比觀察組新生兒Apgar評(píng)分顯著低于對(duì)照組新生兒，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組胎兒肺主動(dòng)脈血流指數(shù)S/D、RI及PI均高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組胎兒肺主動(dòng)脈血流指數(shù)對(duì)比

2.6 孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷程度相關(guān)性分析觀察組中，新生兒發(fā)生新生兒肺炎、呼吸窘迫及窒息對(duì)應(yīng)孕婦血清TBA水平分別為（22.65±4.76）、（35.28±7.76）和（65.84±14.52）μmol/L，孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷程度呈正相關(guān)（r=0.653，P=0.000）。

3 討論

ICP是孕婦妊娠中晚期常見(jiàn)并發(fā)癥之一，也稱為產(chǎn)科膽汁淤積癥，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與環(huán)境、遺傳、雌激素及免疫等因素有關(guān)［8-10］。ICP對(duì)孕婦的影響不大，孕婦妊娠結(jié)束后臨床癥狀會(huì)迅速消失，但I(xiàn)CP會(huì)對(duì)胎兒造成嚴(yán)重的影響，容易造成新生兒早產(chǎn)、新生兒肺炎、呼吸窘迫及窒息等不良結(jié)局，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)導(dǎo)致新生兒死亡［11，12］。ICP孕婦的臨床特征為皮膚瘙癢、TBA明顯升高［13，14］，有研究顯示，TBA水平過(guò)高會(huì)增加孕婦子宮平滑肌收縮，從而誘發(fā)孕婦宮縮，引發(fā)早產(chǎn)，并且TBA會(huì)改變細(xì)胞膜通透性，影響患者肝功能，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶（AST和ALT）水平升高［15，16］。還有研究顯示，當(dāng)ICP孕婦體內(nèi)TBA水平達(dá)到40μmol/L后，TBA每升高1μmol/L，該ICP孕婦出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的可能性就增加1～2%［17］。Brouwers等［18］通過(guò)回顧性分析215例ICP患者臨床資料，結(jié)果顯示，隨著血清TBA水平升高，患者的診斷孕周及分娩孕周均有所提前。因此，本研究回顧性分析ICP孕婦的臨床資料，旨在探索ICP孕婦TBA水平對(duì)孕婦圍產(chǎn)結(jié)局的影響。研究發(fā)現(xiàn)，觀察組孕婦血清TBA、AST及ALT水平明顯高于對(duì)照組，觀察組分娩孕周明顯短于對(duì)照組，且觀察組孕婦不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。由此說(shuō)明，ICP孕婦血清TBA、AST及ALT水平會(huì)明顯升高，且血清TBA水平升高會(huì)增加孕婦不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率。肖靜等［19］研究發(fā)現(xiàn)，重度ICP孕婦的妊娠結(jié)局差，且膽汁酸與轉(zhuǎn)氨酶水平越高，孕婦的妊娠結(jié)局越差，該結(jié)果與本研究均可說(shuō)明TBA水平升高會(huì)增加孕婦不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。這可能是因?yàn)樵袐D體內(nèi)高濃度的TBA會(huì)通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，TBA進(jìn)入胎盤(pán)后會(huì)破壞線粒體膜，從而產(chǎn)生氧自由基，會(huì)影響胎兒對(duì)氧的利用率，從而導(dǎo)致胎兒窘迫等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。TBA水平升高也會(huì)增加子宮平滑肌收縮，誘發(fā)宮縮，引發(fā)早產(chǎn)。還有研究報(bào)道，TBA還會(huì)應(yīng)引起孕婦的胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞腫脹和絨毛間質(zhì)水腫，從而導(dǎo)致胎盤(pán)絨毛間腔狹窄，血流量減少，最終導(dǎo)致胎兒供養(yǎng)不足，出現(xiàn)胎兒窘迫及胎兒死亡等不良妊娠結(jié)局［20］。此外，膽汁酸中還含有硫磺酸，硫磺酸會(huì)對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育造成影響，還可能引發(fā)胎兒早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫及圍產(chǎn)兒窒息等并發(fā)癥［21］，這也可能是造成孕婦不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率升高的原因之一。

胎兒肺部微血管與肺泡同步發(fā)育，發(fā)育過(guò)程貫穿整個(gè)胚胎期，隨著胎兒肺部的發(fā)育，間質(zhì)血管會(huì)出現(xiàn)逐漸分級(jí)化，肺動(dòng)脈內(nèi)徑會(huì)不斷變寬，血流峰值流速會(huì)不斷變大，RI會(huì)不斷變?。?2］。因此，可以通過(guò)測(cè)量胎兒肺主動(dòng)脈血流指數(shù)（S/D、RI、PI）來(lái)判斷胎兒肺血循環(huán)的改變。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組胎兒肺主動(dòng)脈血流指數(shù)S/D、RI及PI均高于對(duì)照組，可能是由于TBA過(guò)高會(huì)對(duì)胎兒肺部毛細(xì)血管造成損傷，加快了肺細(xì)小動(dòng)脈的收縮，從而增大了肺循環(huán)阻力，影響了胎兒肺部的發(fā)育。2008年，zecca等［23］研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦生產(chǎn)新生兒的支氣管肺泡灌洗液中檢測(cè)到膽汁酸，由此提示，膽汁酸可能與新生兒肺損傷存在關(guān)系。因此，本研究還探究了孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)，觀察組新生兒肺損傷發(fā)生率為40.38%，對(duì)照組為12.00%，觀察組新生兒肺損傷發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。Apgar評(píng)分顯著低于對(duì)照組。觀察組中，孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷程度呈正相關(guān)。由此提示，TBA過(guò)高會(huì)造成新生兒肺損傷，ICP孕婦所產(chǎn)新生兒可能存在輕微窒息，孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷程度呈正相關(guān)，證實(shí)TBA與胎兒肺損傷及圍產(chǎn)胎兒不良預(yù)后存在密切關(guān)系。

綜上所述，ICP孕婦血清TBA水平與新生兒結(jié)局存在密切關(guān)系，ICP孕婦血清TBA水平會(huì)顯著升高，ICP孕婦所生新生兒肺損傷發(fā)生率及孕婦不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率也明顯升高，且ICP會(huì)對(duì)胎兒肺血循環(huán)造成影響，孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷呈正相關(guān)。