李孝君，肖 鋒，肖茂良

（湖南中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校附屬第一醫(yī)院，株洲 412000）

非小細胞肺癌（non small-cell lung cancer，NSCLC）絕大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已是晚期，已經(jīng)失去了手術(shù)機會，化療、靶向治療是主要治療手段。針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性及 ALK、ROS1陽性的分子靶向藥治療顯著改善了基因突變患者預(yù)后［1，2］，但是基因突變多見于腺癌，僅占NSCLC患者很小一部分，鱗癌以及驅(qū)動突變陰性的腺癌患者無法接受靶向治療。此外，驅(qū)動陽性患者靶向藥治療后也幾乎都會出現(xiàn)耐藥，已經(jīng)成為肺癌治療臨床治療中難點和研究熱點，因此研發(fā)新的靶向藥成為肺癌研究熱點。鹽酸安羅替尼是國內(nèi)自主研發(fā)的，一個多靶點的酪氨酸激酶受體抑制劑，對VEGFR1/2/3、FGFR1 /2 /3 等血管形成激酶以及其他與細胞增殖等腫瘤相關(guān)激酶，如PDGFRα/β、c-Kit、Ret 等具有明顯的抑制作用，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用［1，3-4］。參一膠囊屬于抗癌中成藥，其有效成分主要為人參皂苷，具有抗腫瘤新生血管生成作用，具有培元固本、補益氣血的功效，可改善實體瘤患者氣虛癥狀并提升患者的免疫功能［5］，二者合用在抗腫瘤治療中可能起到協(xié)同作用，并且可能具有減低安羅替尼不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量的作用。本研究探討參一膠囊聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療晚 期NSCLC 患者的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料回顧性分析本院于2018年7月～2019年8月收治的83例晚期NSCLC患者為研究對象，男44 例，女 39 例；年齡 56～71 歲，平均年齡（61.71±7.72）歲；腺癌62例，鱗癌21例。

1.2 納入標準①經(jīng) 病 理 學(xué) 確 診 為 晚 期 NSCLC；②至少接受過兩種系統(tǒng)性化療方案治療的三線及以上或無法耐受治療的患者；③預(yù)計生存期超過 3 月。

1.3 排除標準①經(jīng)EGFR、ALK突變檢測陽性但未使用相關(guān)靶向藥物治療的患者；②小細胞肺癌患者；③中央型、有空腔的肺鱗癌，或伴有咯血的 NSCLC 患者。

本項目通過湖南省直中醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會的審批。所有患者在入組前已簽署知情同意書。

1.4 分組和治療方法隨機將患者分為觀察組（42例）和對照組（41例），治療組男23例，女19 例；年齡55～71歲，平均年齡（61.48±7.81）歲；腺癌32例，鱗癌10例。對照組男21例，女20例；年齡56～70歲，平均年齡（60.88±7.60）歲；腺癌30 例，鱗癌11例，見表1。

表1 兩組一般臨床資料

觀察組患者口服安羅替尼12mg/次，1次/d；連續(xù)用藥2周停1周，口服參一膠囊，2 粒/次，2次/d；對照組患者口服安羅替尼12mg/次，1次/d，連續(xù)用藥 2周停1周。兩組患者均連續(xù)治療6周后評價療效。

1.5 療效評價在第二周期結(jié)束時評價療效，病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定者繼續(xù)治療；如病變進展則終止治療或改換其他治療，療效評價按RECIST1.1標準評價。不良事件性質(zhì)和嚴重程度的評價標準遵照美國國立癌癥研究所的常見毒性反應(yīng)標準［CTCAE V4.02］進行評價。

1.6 觀察指標

1.6.1 血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平采用VEGF 檢測試劑盒分別對患者治療前后血清 VEGF水平進行檢測，具體檢測方式為酶聯(lián)免疫吸附法。

1.6.2 采用生命質(zhì)量評估（QOL）量表評價患者治療后生命質(zhì)量［6］

QOL 量表由 12 項指標組成，包括食欲、精神及體力、睡眠、毀形情況、疼痛家庭理解與照顧、社會支持、自身對疾病的認識、對治療的態(tài)度、活動能力、治療的不良反應(yīng)、面部表情。每項計 1～5 分。分級標準：滿分60 分，極差：得分≤20；差：21～30 分；一般：31～40 分；較好：41～50 分；良好：51～60 分。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理本次研究中的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0 軟件進行處理，其中臨床有效率、毒副反應(yīng)發(fā)生率等計數(shù)資料采用χ2檢驗進行檢驗，而血清VEGF指標水平以及QOL等資料均采用 t 檢驗進行處理。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效患者接收治療后，觀察組有3例因為不良反應(yīng)，安羅替尼減量至10mg，對照組有4例患者減量至10mg，1例減量至8mg，2組均未有不能耐受退出病例。

治療后，觀察組患者完全緩解（CR）為0，部分緩解（PR）4例，穩(wěn)定（SD）24例，進展（PD）14例，對照組CR為0，PR3例，SD20例，PD18例，治療組的緩解率（CR+PR/總例數(shù)）為 9.5%，疾病控制率（CR+PR+SD/總例數(shù)）66.7%，對照組緩解率為 7.3%，疾病控制率56.1%差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0. 05），見表 2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較治療后，兩組血清 VEGF水平均較治療前顯著降低（P＜0.05）；治療后，治療組患者較對照組降低的更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清 VEGF水平比較

2.3 兩組 QOL 評分比較治療前2組QOL評分無顯著差異，P≥0.05；治療后觀察組QOL評分顯著高于治療前，對照組前后QOL評分無明顯變化，治療后，觀察組QOL評分顯著高于治療組（P＜0.05），結(jié)果見表4。

表4 兩組患者QOL評分比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較觀察組中，高血壓（64.3%）、疲勞（38.1%）、促甲狀腺激素升高（47.6%）、手足皮膚反應(yīng)（45.2%），咯血2.3%，出現(xiàn)≥3 級的不良事件9.5%（高血壓2例，手足綜合征2例），對照組，高血壓（60.9%）、疲勞（56.1%）、促甲狀腺激素升高（43.9%）、手足皮膚反應(yīng)（48.7%），咯血2.4%。出現(xiàn)≥3 級的不良事件7.3%（高血壓2例，手足綜合征1例）。

2組患者不良反應(yīng)比較，觀察組疲勞發(fā)生率明顯低于對照組，其余不良反應(yīng)無顯著差異。

3 討論

絕大多數(shù)NSCLC發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是晚期，治療以化療、靶向治療為主［7］?；熞呀?jīng)進入一個瓶頸，毒性及不良反應(yīng)也限制了其臨床應(yīng)用［2，8］。針對EGFR、ALK等靶點的靶向藥物使部分NSCLC患者預(yù)后明顯改善，驅(qū)動基因陰性NSCLC無對應(yīng)靶向藥物治療，以及靶向治療后耐藥問題是臨床研究熱點，抗血管藥物治療看到了一絲曙光［9-12］。

酪氨酸蛋白激酶在肺癌等腫瘤發(fā)展中起到重要作用，激酶活化可以激活PI3K/AKT/mTOR以及 RAS/RAF/MEK/MAPK等下游細胞信號通路，參與調(diào)節(jié)細胞增殖、凋亡、遷移、存活以及調(diào)節(jié)腫瘤血管生成等重要生理過程，影響腫瘤細胞的生長［13］。鹽酸安羅替尼是口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用［3，14］。臨床研究表明，安羅替尼能夠顯著延長NSCLC患者中位總生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）。安羅替尼也可能出現(xiàn)高血壓、疲勞、厭食等不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者難以耐受或者安羅替尼減量等情況。

參一膠囊主要成分人參皂苷Rg3具有導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，還可抑制腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥、增強患者免疫能力，起到抗腫瘤作用［15-17］。因此，設(shè)想安羅替尼等藥物與參一膠囊聯(lián)合應(yīng)用，可能也具有聯(lián)合抗腫瘤，減輕毒副作用的效果。

VEGF是一種高度特異的促血管內(nèi)皮細胞生長的因子，與腫瘤新生血管的形成有密切聯(lián)系，水平高低反映腫瘤的增長速度。安羅替尼及參一膠囊均具有抑制腫瘤新生血管生成作用，能夠抑制VEGF表達。本研究表明，觀察組治療后VEGF表達顯著低于對照組，提示安羅替尼合并參一膠囊具有協(xié)同作用，明顯減低VEGF表達，抑制新生血管生成。

人參能夠培本固元、補益氣血，可以提高腫瘤患者免疫功能，改善體力狀況。研究表明參一膠囊聯(lián)合化療治療NSCLC可以改善生活質(zhì)量，提高免疫功能，減少化療藥物的不良反應(yīng)［18，19］。QOL 量表是評價癌癥患者生活質(zhì)量的一種良好的評價工具，得分越高提示生活質(zhì)量越好。結(jié)果表明，安羅替尼聯(lián)用參一膠囊治療后QOL評分較前有顯著提高，提示參一膠囊明顯提高了NSCLC患者QOL評分，改善患者生存質(zhì)量。

此外，本研究比較了2組患者不良反應(yīng)發(fā)生，結(jié)果表明觀察組疲勞發(fā)生率明顯低于對照組，提示參一膠囊可能具有減輕安羅替尼不良反應(yīng)的作用，二者合用沒有增加高血壓、咯血等發(fā)生率，具有良好的耐受性。

綜上，研究表明，安羅替尼聯(lián)合參一膠囊耐受性良好，安全性高，具有減輕安羅替尼不良反應(yīng)，提高NSCLC患者生活質(zhì)量的作用，具有一定的臨床應(yīng)用價值，但是本研究僅僅為初步研，究，樣本量小，難免存在選擇偏倚，下一步需要繼續(xù)擴大樣本量，進行多中心研究。