陳冰琳 薛美娟 楊驥 李明

復旦大學附屬中山醫(yī)院皮膚科，上海 200032

系統(tǒng)性硬化癥（SSc），又稱系統(tǒng)性硬皮病，是一種全身小血管病變伴皮膚和內(nèi)臟器官纖維化的自身免疫性結(jié)締組織疾病。間質(zhì)性肺病（ILD）是SSc的常見并發(fā)癥和死亡原因之一。高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）篩查顯示，高達90%的SSc患者伴有肺間質(zhì)疾病，大約35%的SSc-ILD患者在10年內(nèi)死亡［1］。SSc相關ILD（SSc-ILD）發(fā)病隱匿，不及時有效地治療可導致不可逆性肺損傷，患者生存質(zhì)量和生存率明顯下降。臨床工作中，在尚未表現(xiàn)出呼吸系統(tǒng)癥狀的SSc患者中早期識別肺間質(zhì)疾病纖維化傾向，從而早期干預、改善生存質(zhì)量、提高患者預后是一個重大挑戰(zhàn)。我們總結(jié)目前SSc-ILD的早期診斷方法和治療時機，并綜述傳統(tǒng)的免疫抑制劑和新近出現(xiàn)的靶向藥物、造血干細胞移植、肺移植等治療方法。

一、SSc-ILD早期診斷

SSc-ILD常見的癥狀有干咳、胸悶氣促、勞力性呼吸困難等，體檢時可聞及肺底Velcro啰音。然而，在早期患者發(fā)病隱匿，通常未表現(xiàn)出呼吸系統(tǒng)癥狀，如不早期發(fā)現(xiàn)和早期干預，可導致不可逆性肺損傷進而影響患者預后。在一項納入953例彌漫型SSc患者的大樣本、前瞻性研究［2］中，長期隨訪顯示，在SSc發(fā)病的前4年內(nèi)，肺纖維化、肺功能衰竭進展迅速，易演變?yōu)檫M展性肺間質(zhì)疾病。因此，臨床醫(yī)生需要提高警惕，對SSc患者進行早期和積極篩查，早期干預進而防治SSc-ILD的進展和惡化。

1.臨床表型：對SSc患者某些皮損與內(nèi)臟器官損害的相關性研究［3］顯示，SSc患者中約34.9%發(fā)生指尖潰瘍，有指尖潰瘍的SSc患者約72.73%發(fā)生肺間質(zhì)纖維化，明顯高于無指尖潰瘍的SSc患者（約34.15%）。另一項研究［4］提示，ILD也與指尖凹陷相關：88例SSc患者中44例并發(fā)ILD，其中20例發(fā)生指尖凹陷，24例未發(fā)生，預示發(fā)生指尖凹陷的患者并發(fā)肺間質(zhì)病變的可能性升高。因此，臨床上密切觀察有無指尖潰瘍、指尖凹陷對預測肺間質(zhì)病變的發(fā)生有重要的提示作用。

2.血清學檢查：一般認為抗Scl-70抗體在彌漫型SSc患者中陽性率較高，抗Scl-70抗體陽性預示著SSc并發(fā)ILD的風險明顯升高。相比之下，抗著絲點抗體更多出現(xiàn)在局限型SSc患者中，預示發(fā)生SSc-ILD可能性低，但更易合并肺動脈高壓。此外，研究發(fā)現(xiàn)，抗Scl-70和抗干燥綜合征A抗體雙陽性的SSc患者肺間質(zhì)纖維化發(fā)生率明顯升高［3］。肺間質(zhì)纖維化與肺泡上皮細胞損傷及許多免疫細胞（如Th1、Th2、B細胞等）的激活有關。近年許多研究表明，血清中特殊成分如白細胞介素4（IL-4）、IL-6、IL-13、IL-17、IL-22、IL-33、IL-35、干擾素γ、轉(zhuǎn)化生長因子α、CXC趨化因子配體4（CXCL4）、CXCL12、CXCL14、人Ⅱ型肺泡細胞表面抗原、肺表面活性物質(zhì)蛋白D、單核細胞超化蛋白1、C反應蛋白等［5-6］與SSc-ILD發(fā)病及嚴重程度密切相關。Tiev等［7］通過對832例SSc患者≥4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，CC趨化因子配體18升高與SSc-ILD活動程度有關，并可作為準確預測肺功能惡化的早期指標。De Lauretis等［8］證實，IL-6可以作為早期SSc-ILD肺功能下降的獨立預測指標。隨著個性化醫(yī)療時代的到來以及我們對SSc-ILD發(fā)病機制的了解，越來越多的SSc-ILD相關生物標志物和肺纖維化風險的遺傳標記逐漸被發(fā)現(xiàn)，這將促進SSc-ILD靶向藥物的發(fā)展。

3.肺功能檢測：SSc患者肺功能常表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，包括用力肺活量和肺總量下降，第1秒用力呼氣量/用力肺活量正?；蛏撸琒Sc-ILD肺功能特征為一氧化碳彌散量下降。用力肺活量和一氧化碳彌散量被證明是SSc-ILD中最重要和最常用的診斷標志物。為了早期發(fā)現(xiàn)SSc-ILD，需要每3～6個月進行一次肺功能檢查［9］，尤其在發(fā)病的前5年。在連續(xù)性肺功能檢測中，用力肺活量10%和一氧化碳彌散量15%的變化被認為是顯著的，此時臨床醫(yī)生需要警惕肺部病變的快速進展并開始ILD的針對性治療［10］。值得注意的是，大部分早期SSc患者肺功能檢測未見明顯異?；蛑挥幸谎趸紡浬⒘枯p微下降。2015年，Suliman等［11］報道僅檢測用力肺活量診斷ILD的敏感度為38%，當用力肺活量結(jié)合一氧化碳彌散量、肺總量檢測時，診斷ILD的敏感度為72%，而且多種疾病如肺部血管病變、吸煙相關肺氣腫以及肺外（如呼吸肌、胸廓、胸膜、氣道等病變）限制性通氣功能障礙都能出現(xiàn)類似ILD的檢測結(jié)果。因此，通過肺功能測定確定早期ILD時需排查相關疾病，謹慎評估其診斷價值。

4.HRCT：HRCT是診斷ILD的最重要手段，可提供最詳細的非侵入性肺實質(zhì)視圖，并能協(xié)助判斷預后，適用于每例懷疑患有ILD的患者。SSc-ILD中最常見的組織病理表現(xiàn)形式是非特異性間質(zhì)性肺炎，在HRCT上常表現(xiàn)為分布在肺基底部和外周的磨玻璃影、網(wǎng)格影或條索影、實變影、蜂窩影。HRCT的敏感度和特異度高，而且HRCT和肺功能檢測聯(lián)合使用有助于發(fā)現(xiàn)SSc患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀和肺功能異常的其他原因［12］，因此是預測SSc-ILD進展和死亡率強有力的工具。

5.肺部超聲：目前HRCT雖然作為間質(zhì)性肺病診斷和分級的金標準，但因輻射等問題，在兒童和孕婦等特殊人群中的使用受到限制。肺實質(zhì)一直被認為是超聲波的“盲區(qū)”，因為空氣不是傳播超聲波的有利媒介，但在過去的10年中，在肺部超聲圖像中觀察到一種來源于胸膜線、延伸到屏幕底部而不消退并與呼吸同步移動的線條，被稱為B-lines［13］，現(xiàn)認為其是肺間質(zhì)疾病的超聲征象。這可能與液體積聚或膠原組織沉積有關［14］。近10年來，肺部超聲作為一種可行的、非侵入性的、無輻射的成像技術(shù)出現(xiàn)，在自身免疫性疾病相關的ILD診斷中表現(xiàn)出高度的敏感度和特異度［15］。大多數(shù)關于SSc和B-lines的研究均證實，肺部超聲可作為SSc-ILD發(fā)病早期嚴重程度分層和隨訪治療的可靠檢測方法［14］，但目前仍然存在一些挑戰(zhàn)和爭議。如肺部超聲無法準確區(qū)分ILD的早期炎癥和纖維化，其結(jié)果受操作人員的經(jīng)驗限制，以及缺乏統(tǒng)一的評分標準。但不容質(zhì)疑的是，肺部超聲作為一種新近出現(xiàn)的檢測方法，表現(xiàn)出巨大的潛能，越來越受到研究人員的關注，但急需制定統(tǒng)一的肺部檢查方案以及標準的評分方法。

6.支氣管肺泡灌洗：有些學者認為支氣管肺泡灌洗對識別早期亞臨床SSc具有一定的診斷價值，同時可以輔助排除肺部感染性疾病。Goh等［16］將141例SSc患者支氣管肺泡灌洗與肺功能檢測、HRCT結(jié)果進行統(tǒng)計學分析，認為支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞計數(shù)與SSc-ILD早期的死亡率相關，但不能反映長期生存率和肺間質(zhì)化的進展程度，對疾病的預后判斷并無太大幫助。

7.肺活檢：大多數(shù)SSc-ILD為非特異性間質(zhì)性肺炎，而肺活檢最適合用于輔助排除肺部感染性疾病、肉芽腫性疾病和惡性腫瘤。同時考慮肺活檢為創(chuàng)傷性檢查，風險大，患者接受程度低，與支氣管肺泡灌洗相似，目前一般不常規(guī)用于診斷SSc-ILD。

總之，SSc-ILD發(fā)生的主要風險因素可大致總結(jié)如下［9，17］：男性、年齡較大；彌漫型SSc；指尖潰瘍、指尖凹陷；并發(fā)胃食管反流；并發(fā)肺動脈高壓；抗Scl-70抗體陽性；高基線血漿C反應蛋白水平；在ILD的早期階段用力肺活量下降＞10%或一氧化碳彌散量下降＞15%；HRCT中肺纖維化病變占肺總面積的20%以上。若在臨床中發(fā)現(xiàn)上述因素，臨床醫(yī)生應警惕SSc患者合并進展性ILD的風險，從而盡早并積極干預以改善患者預后。

二、治療時機選擇

迄今為止，何時開始SSc-ILD的針對性治療尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。臨床醫(yī)生并未達成共識，主要根據(jù)自身的臨床經(jīng)驗、權(quán)衡SSc-ILD進展的風險決定是否開展針對性治療。SSc-ILD治療的關鍵是發(fā)現(xiàn)并發(fā)肺間質(zhì)纖維化的高風險SSc患者從而早期干預，這主要依賴于皮損臨床表型、血清學檢查、肺功能檢測和HRCT結(jié)果。在發(fā)病前4年應每3～6個月積極進行肺功能檢測、一氧化碳彌散量以及HRCT的定期篩查，以早期發(fā)現(xiàn)ILD。Goh等［18］提出一種簡單的SSc-ILD分期系統(tǒng)，廣泛受累（＞20%HRCT受累）需要免疫抑制治療，而局限受累（＜20%HRCT受累）則不需要；對于HRCT中纖維化水平不確定的患者，可使用70%用力肺活量閾值來決定是否治療，如用力肺活量＜70%預測值則進行治療，否則，不需要治療。此外，隨著相關研究的開展和檢測技術(shù)的提高，生物標記物和基因檢測必定成為未來診斷SSc-ILD的重要方法。

三、治療方案

傳統(tǒng)認為治療SSc-ILD的首選方案為聯(lián)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。有研究表明，接受高劑量糖皮質(zhì)激素治療不能延緩疾病的進展，且可能導致發(fā)生腎危象和糖皮質(zhì)激素不良反應的概率升高［19-20］。隨著對SSc-ILD發(fā)病機制研究的不斷深入，相關免疫抑制劑、靶向藥物、造血干細胞移植和肺移植在國內(nèi)外臨床試驗中表現(xiàn)出優(yōu)越性。

1.免疫抑制劑：

（1）環(huán)磷酰胺（CTX）：歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）在2016年發(fā)布的對2009年SSc治療建議的更新中，推薦CTX為SSc-ILD的首選藥物，特別是SSc伴進展性ILD（推薦等級：A）［21］。由硬皮病肺部研究中心（SLS）開展的一項納入158例SSc-ILD患者的隨機對照試驗（RCT）［22］表明，與安慰劑相比，連續(xù)1年口服CTX 2 mg·kg-1·d-1可以明顯改善用力肺活量，有效延緩肺間質(zhì)纖維化病程，減輕呼吸困難癥狀，但值得注意的是，一氧化碳彌散量無明顯改善；口服CTX兩年時患者肺功能檢測和HRCT變化與安慰劑組相比差異并無統(tǒng)計學意義，提示療效消失。這可能與長期服用CTX引起骨髓抑制、出血性膀胱炎等不良反應有關，故不建議CTX作為長期維持治療。Hoyles等［23］招募45例SSc-ILD患者，隨機分為兩組，治療組隔天口服20 mg潑尼松并靜脈滴注CTX（600 mg/m2，最大劑量1 050 mg，每次間隔4周）6次后，改為口服硫唑嘌呤（AZA）2.5 mg·kg-1·d-1，最大劑量200 mg，對照組應用安慰劑治療，療程1年，兩組治療前后在肺功能、HRCT、呼吸癥狀評分上均無統(tǒng)計學差異，但治療組較對照組用力肺活量更趨向穩(wěn)定，也沒出現(xiàn)明顯的CTX毒性作用，證明靜脈應用CTX的安全性。將來還需要大樣本、多中心的RCT來確定CTX治療SSc的最適劑量。

（2）AZA：某些小樣本病例系列和回顧性研究顯示，AZA可作為SSc-ILD的維持性免疫抑制治療方案。Bérezné等［24］予27例SSc-ILD患者在靜脈應用CTX 6個月后口服AZA長達18個月，發(fā)現(xiàn)該方案可使肺功能趨于穩(wěn)定甚至改善，并能夠有效減少CTX骨髓抑制、性腺抑制等不良反應。Iudici等［25］也進行了類似試驗：45例SSc-ILD患者每周接受500 mg CTX靜脈滴注治療，至10 g累積劑量，隨后使用AZA長期維持治療，結(jié)果支持低劑量脈沖CTX作為SSc-ILD的誘導治療方案，并表明對CTX治療有效者應給予AZA維持治療。目前尚缺乏AZA治療SSc-ILD的RCT，其安全性和有效性尚不確定。

（3）霉酚酸酯：霉酚酸酯可阻斷嘌呤的從頭合成途徑，選擇性抑制T、B淋巴細胞，進而抑制體液免疫和細胞免疫反應。近來多篇文獻［26-29］報道了霉酚酸酯在治療SSc-ILD患者中的安全性和有效性。Nihtyanova等［30］回顧性分析109例霉酚酸酯和63例其他免疫抑制劑［AZA、抗胸腺細胞球蛋白、D-青霉胺、靜脈滴注/口服CTX、干擾素α或甲氨蝶呤（MTX）］治療SSc-ILD的療效差異，結(jié)果表明，霉酚酸酯的耐受性更好，治療效果與其他免疫抑制劑相當。硬皮病肺部Ⅱ期研究組（SLSⅡ）首次開展霉酚酸酯與CTX對照治療SSc-ILD的RCT［31］，其中142例SSc-ILD患者隨機分為兩組，其中治療組口服霉酚酸酯（目標劑量1 500 mg/d）24個月，對照組口服CTX（目標劑量2.0 mg·kg-1·d-1）12個月，隨后給予安慰劑12個月，結(jié)果表明，霉酚酸酯和CTX均能改善肺功能和呼吸系統(tǒng)癥狀，無明顯差異，但霉酚酸酯的優(yōu)勢在于毒性作用小，安全性和耐受性更高。目前針對霉酚酸酯治療SSc-ILD的研究樣本量過少，仍需要大樣本RCT來證明霉酚酸酯的療效。

（4）MTX：能在一定程度上改善SSc患者的皮膚硬化程度，但對SSc-ILD無效。

2.抗纖維化藥物：傳統(tǒng)的抗纖維化藥物青霉胺、秋水仙堿因缺乏循證醫(yī)學證據(jù)而不再推薦使用，關于新型抗纖維化藥物如吡非尼酮的臨床試驗正在開展中。吡非尼酮通過調(diào)節(jié)肺組織干擾素α、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、血小板源性生長因子（PDGF）等細胞因子水平，減少細胞外基質(zhì)沉積和阻止成纖維細胞增殖，發(fā)揮抗纖維化、抗炎作用［32］。最近吡非尼酮已正式被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于ILD治療。近來發(fā)表的大型多中心RCT研究［33-34］證實，口服吡非尼酮（2 403 mg/d）較安慰劑能夠在ILD患者中延緩肺纖維化進展，改善生存質(zhì)量和生存率。

3.靶向治療：在肺纖維化過程中，TGF-β1、PDGF及內(nèi)皮素1等發(fā)揮關鍵作用。一些新型的生物制劑和小分子激酶抑制劑由于針對上述靶點作用明確，與SSc的關聯(lián)性強，不良反應小，臨床應用前景較大。

（1）伊馬替尼（PDGF受體拮抗劑）：研究表明，在纖維化肺組織中，PDGF含量明顯增加。而伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑、PDGF受體拮抗劑，能有效阻斷肺纖維化進程。Khanna等［35］利用這一機制進行一項開放性非對照研究：20例SSc-ILD患者口服伊馬替尼600 mg/d，療程1年，結(jié)果顯示，用力肺活量可維持在穩(wěn)定水平，一氧化碳彌散量及皮膚硬度評分明顯改善，但存在劑量相關的不良反應如水腫、蛋白尿等。仍需要進一步開展研究以明確最合適的伊馬替尼劑量。

（2）利妥昔單抗（抗CD-20抗體）：利妥昔單抗為人鼠嵌合性單克隆抗體，能選擇性與B細胞表面的跨膜抗原CD20結(jié)合，啟動涉及B細胞溶解的免疫反應，清除體內(nèi)異常增生的B淋巴細胞。歐洲硬皮病試驗研究中心的一項針對63例SSc患者的RCT研究［36］表明，利妥昔單抗與安慰劑相比能減輕皮膚硬度評分和改善用力肺活量。

（3）尼達尼布（nintedanib，酪氨酸激酶抑制劑）：尼達尼布為吲哚酮來源的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可靶向作用于多種酪氨酸激酶，抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞分化以及皮膚成纖維細胞分泌膠原。尼達尼布于2014年10月被美國食品和藥品監(jiān)督管理局批準用于ILD的治療［37］?，F(xiàn)已證實特發(fā)性肺纖維化與SSc-ILD在發(fā)病機制上存在許多共同點，均涉及成纖維細胞激活、肌成纖維細胞和細胞外基質(zhì)的累積。目前關于尼達尼布治療SSc-ILD的大型Ⅲ期RCT正在進行中［38］。

（4）波生坦（內(nèi)皮素1受體拮抗劑）：內(nèi)皮素1主要由肺泡上皮細胞產(chǎn)生，參與肺成纖維細胞增生和相關蛋白合成過程。波生坦在SSc相關肺動脈高壓中療效明確，其對SSc-ILD的療效也在研究中。Seibold等［39］納入163例SSc患者進行波生坦與安慰劑對照的RCT，治療12個月時兩組間6 min步行實驗行走的距離和肺功能無明顯差別。隨后，King等［40］想要證明波生坦能夠延遲ILD惡化或死亡，但發(fā)現(xiàn)SSc-ILD患者在服用波生坦1年后呼吸困難無明顯改善，治療組和安慰劑組之間用力肺活量和一氧化碳彌散量差異無統(tǒng)計學意義。

（5）其他靶向藥物：托珠單抗（IL-6受體拮抗劑）、英夫利昔單抗（抗TNF-α抗體）、阿巴西普（選擇性T細胞共刺激調(diào)節(jié)劑）、夫蘇木單抗（抗TGF-β 抗體）［41］等作為新出現(xiàn)的治療方法，其有效性及安全性正在接受臨床試驗驗證。靶向藥物在SSc臨床上的應用較少，其確切療效和長期使用的不良反應需要大樣本、多中心臨床研究和長期隨訪證實。SSc-ILD發(fā)病機制中涉及的已知相關靶點及靶向藥物見表 1［42-44］。

4.造血干細胞移植（HSCT）：伴有器官衰竭風險的快速進展性SSc患者在傳統(tǒng)藥物治療無效的情況下，可以選擇HSCT治療，能一定程度上減輕皮膚硬度評分和改善肺功能。一篇納入39個臨床試驗（總計344例SSc患者）的系統(tǒng)綜述［45］顯示，HSCT能明顯改善皮膚硬度并輕微改善用力肺活量（＜10%）。2018年Sullivan等［46］在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的一項RCT研究中，75例嚴重SSc患者被隨機分為HSCT組（36例，其中33例接受移植）和CTX組（39例，劑量500 mg/m2，其中34例接受至少9次治療），在治療54個月時觀察肺活量、Rodnan皮膚硬度評分等，結(jié)果顯示，HSCT治療嚴重硬皮病具有更好的長期療效，可改善總體存活率，代價是預期毒性增加。目前國內(nèi)HSCT操作難度大，移植后死亡風險高，選擇合適病例和移植時機是移植成功的關鍵。HSCT的治療效果及安全性還需要更多的臨床研究加以證明。

5.肺移植：藥物治療無效的難治性晚期和終末期肺部疾病可以考慮該項治療。Bernstein等［47］比較美國229例SSc、201例肺動脈高壓以及3 333例ILD患者在接受肺移植后1年內(nèi)的死亡率，發(fā)現(xiàn)SSc-ILD較非SSc相關ILD患者1年內(nèi)的死亡率高48%，提示對SSc患者施行肺移植手術(shù)風險更高。目前有關肺移植的研究大多為小樣本、單中心，需要開展大樣本、多中心的RCT以證明其療效。

四、小結(jié)

雖然在SSc-ILD關鍵發(fā)病機制和靶向藥物上取得一定的突破和進展，但其早期診斷和治療仍是一大棘手問題。診斷上，皮膚表型、自身抗體篩查、肺功能檢測和HRCT在SSc-ILD的篩查和定期隨訪中發(fā)揮重要作用。治療上，SSc-ILD首選糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療，吡非尼酮等新型抗纖維化藥物、靶向藥物以及HSCT等有效性仍需要更多大樣本的臨床試驗加以驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

表1 系統(tǒng)性硬化癥相關間質(zhì)性肺病相關的靶向藥物及對應靶點