楊吾燕，高 麗，秦雪梅

（山西大學(xué)1.中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心，2.化學(xué)化工學(xué)院，山西 太原 030006）

衰老是一種無(wú)法抗拒的自然規(guī)律，是機(jī)體在老化過(guò)程中結(jié)構(gòu)功能出現(xiàn)衰退的現(xiàn)象。近年來(lái)，我國(guó)人口老齡化問(wèn)題日益突出，有專家預(yù)測(cè)到2050年每4人中就有1位老年人，屆時(shí)衰老和衰老相關(guān)疾病將帶來(lái)重大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)［1］。因此，探索衰老的機(jī)制以及延緩衰老的途徑，已成為醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和亟待攻克的難題。

葡萄糖是體內(nèi)最主要的能源物質(zhì)，在維持基本生理活動(dòng)方面有重要作用。在正常情況下，葡萄糖不僅能為細(xì)胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)代謝提供能量，從而保證大腦等重要器官的能量供應(yīng)，還可有效調(diào)節(jié)體內(nèi)電解質(zhì)平衡和酸堿平衡。然而，當(dāng)機(jī)體血糖水平異常升高或降低時(shí)，將導(dǎo)致能量代謝異常，進(jìn)而誘發(fā)衰老。本文將從糖代謝與衰老的關(guān)系出發(fā)，圍繞葡萄糖影響衰老的機(jī)制展開綜述，為衰老機(jī)制研究和抗衰老藥物的研發(fā)提供新的理論依據(jù)。

1 衰老概述

1.1 衰老學(xué)說(shuō)

隨著人們對(duì)衰老研究的不斷深入，衰老相關(guān)學(xué)說(shuō)如自由基學(xué)說(shuō)、端粒學(xué)說(shuō)、DNA損傷學(xué)說(shuō)等受到了廣泛的認(rèn)可。自由基學(xué)說(shuō)認(rèn)為大量自由基會(huì)對(duì)細(xì)胞成分造成損傷，并最終導(dǎo)致衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）的出現(xiàn)［2］；端粒學(xué)說(shuō)則認(rèn)為端粒的磨損或縮短通過(guò)引發(fā)細(xì)胞衰老而促進(jìn)整個(gè)機(jī)體的衰老［3］。鑒于生物體衰老是一個(gè)高度復(fù)雜的過(guò)程，很難有一種學(xué)說(shuō)能完整地揭示衰老的機(jī)制。

1.2 衰老標(biāo)志

機(jī)體受到不同刺激后，體內(nèi)的細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)一系列特征標(biāo)志，提示其已進(jìn)入衰老狀態(tài)。這些衰老標(biāo)志包括：基因組不穩(wěn)定性、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、營(yíng)養(yǎng)傳感失調(diào)、干細(xì)胞衰竭和細(xì)胞間通訊改變［4］。鑒于衰老以及衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的復(fù)雜性，單一途徑的靶向治療方法具有一定的局限性。因此，綜合研究衰老發(fā)生的相關(guān)標(biāo)志將會(huì)對(duì)此類疾病的治療帶來(lái)新的希望。

1.3 衰老的誘因

衰老是一種由多種內(nèi)在或外在損傷引起的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，多種因素均可誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，主要表現(xiàn)在：第一，紫外線和化療藥物，二者均能引起不可逆轉(zhuǎn)的DNA損傷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞衰老［5］。第二，高水平的活性氧（reactive oxygen species，ROS），已有研究證明，高水平的ROS將促進(jìn)細(xì)胞衰老，并隨暴露時(shí)間的延長(zhǎng)而愈加明顯［6］。第三，癌基因的激活或腫瘤抑制因子的失活。癌基因誘導(dǎo)的衰老是通過(guò)激活原癌基因來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)停滯等衰老表型的出現(xiàn)，而腫瘤抑制因子如第10號(hào)染色體同源性丟失性磷酸酶-張力蛋白基因的失活也會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞衰老［7-8］。第四，糖代謝紊亂可加速衰老過(guò)程。高糖與低糖環(huán)境均會(huì)加速細(xì)胞衰老，其中高糖環(huán)境還會(huì)通過(guò)上調(diào)衰老相關(guān)蛋白P16的表達(dá)，促進(jìn)SASP的分泌，進(jìn)而促使衰老及相關(guān)疾病的發(fā)生［9］。

2 糖代謝與衰老

糖代謝是機(jī)體重要的生物代謝途徑之一，主要通過(guò)葡萄糖氧化分解產(chǎn)生能量以維持機(jī)體基本需求。糖尿病會(huì)使機(jī)體表現(xiàn)出高糖狀態(tài)，而低血糖癥以及阿爾茲海默病等疾病則會(huì)使機(jī)體表現(xiàn)出低糖的狀態(tài)［10］。不同病理?xiàng)l件下的糖代謝紊亂，可通過(guò)調(diào)控糖酵解、糖有氧氧化、磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP）和糖異生的方式導(dǎo)致機(jī)體過(guò)早衰老［11］。

2.1 糖酵解與衰老

糖酵解是葡萄糖在無(wú)氧或缺氧環(huán)境下產(chǎn)生乳酸和能量的一條途徑。越來(lái)越多的研究表明，在衰老細(xì)胞中可觀察到較高的糖酵解水平［12］。盡管衰老細(xì)胞喪失了增殖活性，但其代謝活性依然存在。胰島β細(xì)胞功能障礙會(huì)導(dǎo)致高血糖，進(jìn)而使糖酵解中間產(chǎn)物增加和糖酵解水平升高，細(xì)胞中過(guò)度的糖酵解將再次增加葡萄糖攝取，促進(jìn)甲基乙二醛和α-突觸核蛋白的產(chǎn)生，最終加速衰老［13-14］。胰島素分泌增多或胰高血糖素分泌減少會(huì)導(dǎo)致低血糖，在低糖條件下，突變型蛋白酪氨酸激酶（Janus kinase 2，JAK2）表達(dá)的增加提高了細(xì)胞糖酵解水平并導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，最終加速衰老的進(jìn)程［15-16］。

2.2 糖的有氧氧化與衰老

糖的有氧氧化是葡萄糖在有氧環(huán)境下徹底氧化生成二氧化碳和水并產(chǎn)生大量能量的過(guò)程。三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化是糖有氧氧化過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。當(dāng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低時(shí)，大腦葡萄糖利用率降低，三羧酸循環(huán)受損，并導(dǎo)致其代謝產(chǎn)物檸檬酸鹽的生成減少，最終使ATP合成不足，進(jìn)而加速衰老進(jìn)程［17］。機(jī)體胰島β細(xì)胞代謝受損會(huì)導(dǎo)致葡萄糖水平升高，從而使參與氧化磷酸化的多種基因顯著下調(diào)，氧化磷酸化速率降低，且NADH和ATP的生成受到了抑制，嚴(yán)重影響了線粒體的正常功能，并進(jìn)一步誘發(fā)衰老［18］。

2.3 磷酸戊糖途徑與衰老

PPP是6-磷酸葡萄糖在酶催化下生成大量NADPH的過(guò)程，可為合成代謝提供原料。機(jī)體胰島功能障礙能導(dǎo)致高血糖的發(fā)生，從而使PPP異常，其機(jī)制與此途徑重要的關(guān)鍵酶之一6-磷酸葡萄糖脫氫酶活性降低有關(guān)。在PPP中，高糖環(huán)境誘導(dǎo)了6-磷酸葡萄糖脫氫酶的泛素化和降解，使ROS蓄積從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老，甚至還能調(diào)控細(xì)胞從衰老走向凋亡［19］。

2.4 糖異生與衰老

糖異生是多種非糖物質(zhì)重新合成葡萄糖的過(guò)程，有效地維持了血糖的動(dòng)態(tài)平衡。機(jī)體胰高血糖素分泌增加會(huì)使血糖水平升高，促進(jìn)糖異生作用，進(jìn)而加速衰老，在高糖環(huán)境下限制糖異生，可減輕氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）和炎癥反應(yīng)，起到延緩衰老的作用［20］。

3 葡萄糖影響衰老的相關(guān)機(jī)制

3.1 氧化應(yīng)激

OS是指體內(nèi)氧化系統(tǒng)平衡遭到破壞，并導(dǎo)致基因表達(dá)改變及細(xì)胞衰老等表型改變的過(guò)程［21］。OS是衰老的主要驅(qū)動(dòng)力之一，ROS及其他OS產(chǎn)物的過(guò)量生成能時(shí)間依賴性加速細(xì)胞衰老，引發(fā)衰老和衰老相關(guān)性疾病。高糖環(huán)境可通過(guò)增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化作用，導(dǎo)致過(guò)量的ROS生成并引起OS，最終誘導(dǎo)晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成，進(jìn)而引發(fā)衰老相關(guān)疾?。?2］。此外，高糖環(huán)境可誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞OS，使衰老相關(guān)標(biāo)記物β-半乳糖苷酶的表達(dá)上調(diào)，并下調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子長(zhǎng)壽蛋白家族表達(dá)［23］。低糖環(huán)境則促使ROS激活鈣蛋白酶，從而導(dǎo)致腦損傷相關(guān)的神經(jīng)變性，并增加細(xì)胞周期蛋白A和周期蛋白B的表達(dá)［24］。因此，高、低糖環(huán)境均可通過(guò)增加機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)ROS的水平，引起OS，進(jìn)而促使衰老的發(fā)生。

3.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是指由某種因素引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)體系失衡，并導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊、脂質(zhì)代謝紊亂以及炎癥反應(yīng)的過(guò)程［25］。在老化過(guò)程中，ERS能引起蛋白質(zhì)沉積，這種異常積累會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生［26］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)體內(nèi)葡萄糖水平的波動(dòng)有較高的敏感性。當(dāng)體內(nèi)葡萄糖水平過(guò)高時(shí)，可觀察到ERS相關(guān)標(biāo)志蛋白的表達(dá)增加，引起Aβ沉積和tau蛋白過(guò)度磷酸化，導(dǎo)致認(rèn)知障礙，增加了阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)［27］。此外，持續(xù)的高糖環(huán)境還會(huì)加劇ERS，促使神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)膠質(zhì)增生，并產(chǎn)生過(guò)量的炎癥因子，進(jìn)一步加速衰老［28］。低糖應(yīng)激則通過(guò)過(guò)表達(dá)ERS蛋白ATF6α，增加衰老標(biāo)志物β-半乳糖苷酶的活性，并通過(guò)形成負(fù)反饋影響SASP的組成，進(jìn)一步促進(jìn)衰老［29-31］。因此，高糖環(huán)境易使蛋白質(zhì)沉積，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。低糖環(huán)境則是通過(guò)影響SASP，最終導(dǎo)致衰老及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。

3.3 線粒體功能障礙

線粒體功能障礙是指由線粒體DNA缺陷、能量代謝異常等引起的一系列細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能的改變。線粒體功能障礙能促進(jìn)SASP的產(chǎn)生，是衰老和衰老相關(guān)認(rèn)知功能障礙的主要發(fā)病機(jī)制，故改善線粒體功能可治療衰老相關(guān)疾?。?2］。高糖環(huán)境會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)線粒體功能障礙，并使線粒體DNA的完整性、拷貝數(shù)以及線粒體融合調(diào)節(jié)因子表達(dá)均降低，最終引發(fā)機(jī)體器官的老化［33-34］。將細(xì)胞暴露于低糖環(huán)境中會(huì)造成線粒體質(zhì)量降低，最終導(dǎo)致線粒體功能障礙［35］。因此，高糖損傷主要通過(guò)損傷線粒體質(zhì)量和線粒體功能兩方面來(lái)促進(jìn)衰老的發(fā)生，而低糖損傷則是通過(guò)使線粒體質(zhì)量降低來(lái)加快衰老的進(jìn)程。

3.4 肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)的改變

肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架被認(rèn)為是一個(gè)重要的亞細(xì)胞微絲系統(tǒng)，負(fù)責(zé)細(xì)胞增殖分裂和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重排或完整性的破壞能導(dǎo)致多種衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生［36］。高糖環(huán)境會(huì)導(dǎo)致肌球蛋白輕鏈激酶表達(dá)上調(diào)并誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷，且能誘導(dǎo)突觸收縮，進(jìn)而導(dǎo)致微絲損傷和細(xì)胞骨架性狀不規(guī)則，最終引起絲狀肌動(dòng)蛋白的重排和突觸功能障礙，使機(jī)體出現(xiàn)衰老相關(guān)認(rèn)知缺陷［37-38］。此外，糖尿病患者細(xì)胞骨架的肌動(dòng)蛋白會(huì)呈現(xiàn)亞硝基化，從而誘導(dǎo)了白細(xì)胞介素1β等炎癥因子的分泌，進(jìn)一步加速衰老［39］。當(dāng)細(xì)胞暴露于低糖環(huán)境時(shí)，絲狀肌動(dòng)蛋白重新分布，誘導(dǎo)細(xì)胞骨架發(fā)生重排，使細(xì)胞衰老生物標(biāo)志物過(guò)早出現(xiàn)［40］。因此，高、低糖環(huán)境均通過(guò)重排肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，破壞正常的肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致細(xì)胞衰老和認(rèn)知缺陷，并加快衰老相關(guān)疾病的進(jìn)程。

3.5 自噬功能紊亂

自噬是一種存在于生物體細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制，通過(guò)清除受損細(xì)胞來(lái)維持真核生物的正常功能。自噬缺陷可引起神經(jīng)退行性疾病等衰老相關(guān)疾病，而激活自噬可以顯著延長(zhǎng)壽命，延緩衰老［41］。高糖環(huán)境可引起自噬缺陷，導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩和壽命縮短，以及出現(xiàn)骨礦物質(zhì)密度降低等衰老樣表型，還會(huì)在細(xì)胞水平上誘導(dǎo)OS和線粒體功能障礙，共同促進(jìn)器官衰老［42］。低糖環(huán)境可通過(guò)阻斷自噬通量并導(dǎo)致溶酶體功能障礙，進(jìn)而抑制自噬，最終加速衰老的進(jìn)程［43-44］。因此，高糖或低糖環(huán)境均可通過(guò)抑制自噬，使自噬相關(guān)功能缺陷，進(jìn)而促使衰老的發(fā)生。

4 葡萄糖通過(guò)影響相關(guān)信號(hào)通路從而調(diào)控衰老

4.1 Nrf2信號(hào)通路

核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在調(diào)節(jié)OS所致的衰老中有重要作用［45］。研究表明，抑制Nrf2介導(dǎo)的細(xì)胞抗氧化通路可引發(fā)細(xì)胞衰老，并加快衰老標(biāo)志物（P16和P21）和SASP的出現(xiàn)［46-47］。急性高血糖會(huì)增加Nrf2的表達(dá)，但持續(xù)性高血糖會(huì)降低Nrf2的表達(dá)［48］。持續(xù)性高糖環(huán)境使Nrf2核定位發(fā)生錯(cuò)誤，導(dǎo)致Nrf2下游靶基因表達(dá)下調(diào)，從而抑制Nrf2信號(hào)通路，并同時(shí)降低沉默調(diào)節(jié)蛋白1（sirtuin 1，Sirt1）的表達(dá)，誘導(dǎo)了OS和神經(jīng)炎癥，最終導(dǎo)致衰老相關(guān)疾病的發(fā)生［49］。研究表明，一種植物化學(xué)成分Antcin M可直接激活Nrf2信號(hào)通路并減少ROS的生成和衰老相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，最終延緩衰老［50］。持續(xù)的低糖環(huán)境可能通過(guò)引起血腦屏障功能障礙和誘發(fā)神經(jīng)炎癥這2種機(jī)制來(lái)抑制Nrf2信號(hào)通路的激活，進(jìn)而引發(fā)衰老［51-52］。因此，機(jī)體或細(xì)胞長(zhǎng)期處于高糖環(huán)境會(huì)降低Nrf2和相關(guān)靶蛋白的表達(dá)，從而抑制Nrf2信號(hào)通路，并增強(qiáng)OS以及引發(fā)神經(jīng)炎癥，最終使機(jī)體步入衰老。低糖環(huán)境主要是通過(guò)損害血腦屏障，進(jìn)而抑制Nrf2信號(hào)通路，并加速衰老。

4.2 PERK信號(hào)通路

蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）是一種定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的跨膜蛋白激酶，在ERS中扮演著重要的角色。PERK信號(hào)通路的持續(xù)激活與衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有關(guān)［53］。高糖環(huán)境可使細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達(dá)和一氧化氮（nitric oxide，NO）生成增加，過(guò)量的NO會(huì)持續(xù)激活PERK信號(hào)通路，最終導(dǎo)致了神經(jīng)元衰老和認(rèn)識(shí)功能障礙［54-55］。研究表明，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1可通過(guò)抑制PERK通路減輕ERS和突觸功能障礙，從而改善了由糖尿病引起的認(rèn)知缺陷［56］。持續(xù)的低糖損傷激活PERK通路，顯著上調(diào)了ERS標(biāo)志物ATF4和凋亡相關(guān)蛋白CHOP的表達(dá)，并造成細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和DNA損傷，進(jìn)而加速衰老［57］。因此，高、低糖環(huán)境都可通過(guò)相應(yīng)的機(jī)制激活PERK信號(hào)通路，進(jìn)一步加快衰老的進(jìn)程。

4.3 AMPK信號(hào)通路

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是一種關(guān)鍵的細(xì)胞能量傳感器和代謝調(diào)節(jié)因子。激活A(yù)MPK信號(hào)通路能抑制炎癥反應(yīng)，延緩衰老，相反抑制AMPK通路會(huì)加速衰老［58］。高糖環(huán)境促使細(xì)胞釋放醛糖還原酶，降低了Sirt1和AMPKα1的表達(dá)，從而抑制了AMPK信號(hào)通路［59］。研究表明，抗糖尿病藥物二甲雙胍可通過(guò)增加AMPKα1的表達(dá)，激活A(yù)MPK信號(hào)通路，修復(fù)受損的線粒體呼吸鏈和恢復(fù)線粒體膜電位，進(jìn)而延緩衰老［60］。持續(xù)性低糖損傷會(huì)使AMPK表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致線粒體功能障礙，并伴隨cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化水平降低，最終加快了衰老相關(guān)疾病的進(jìn)程［61］。因此，長(zhǎng)時(shí)間的高、低糖環(huán)境均可使線粒體功能障礙，從而抑制AMPK信號(hào)通路，最終加速衰老。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，衰老及衰老相關(guān)疾病的發(fā)病率急劇增加，帶來(lái)了沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。機(jī)體衰老往往伴隨著細(xì)胞衰老，多種因素均可誘發(fā)細(xì)胞衰老。如圖1所示，葡萄糖代謝是維持機(jī)體正常生理功能必不可少的環(huán)節(jié)，高糖、低糖環(huán)境均與衰老和衰老相關(guān)疾病的發(fā)生密切相關(guān)，一方面可直接引起應(yīng)激反應(yīng)、線粒體功能障礙、細(xì)胞骨架重排及自噬功能紊亂，另一方面則是通過(guò)影響衰老相關(guān)信號(hào)通路，最終導(dǎo)致衰老細(xì)胞的堆積，加速機(jī)體衰老。此外，低糖環(huán)境對(duì)衰老亦有一定的抑制作用。能量攝入的限制在一定程度上能改善內(nèi)分泌功能，阻止晚期糖基化終末產(chǎn)物的積累以及長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸的氧化反應(yīng)，進(jìn)而延緩衰老相關(guān)疾病的發(fā)生［62］。

圖1 葡萄糖水平影響衰老的相關(guān)機(jī)制.+：促進(jìn)；-：抑制；PERK：蛋白激酶P樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶；Nrf2：核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2；AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶.

目前大量研究主要集中于高糖致衰老，但仍面臨以下挑戰(zhàn)：各機(jī)制間如何相互聯(lián)系共同促進(jìn)衰老；機(jī)體處于高糖狀態(tài)與糖尿病間的復(fù)雜關(guān)系仍待闡明，以及如何利用改善葡萄糖代謝的藥物延緩細(xì)胞衰老或減輕神經(jīng)炎癥和認(rèn)知障礙等還需進(jìn)行深入研究。

毫無(wú)疑問(wèn)，改善能量代謝為抗衰老新藥研發(fā)提供了新的思路和方向，維持體內(nèi)葡萄糖的平衡對(duì)于延緩衰老和治療老年疾病具有重大意義。相信隨著研究的不斷深入，糖代謝紊亂疾病與衰老之間的內(nèi)在聯(lián)系將逐漸明晰。