劉楠楠，魏廣義，王淑美，孔令雷，杜冠華

（1.廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京市藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050）

卒中是一類(lèi)嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病，具有高發(fā)病率、高致死率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)［1］。卒中分為出血性和缺血性卒中（ischemic stroke，IS），其中IS發(fā)生率約占70%。出血轉(zhuǎn)化（hemor?rhagic transformation，HT）是指IS發(fā)生后腦內(nèi)繼發(fā)性出血的現(xiàn)象。HT的發(fā)生會(huì)增加IS的致死率和致殘率，嚴(yán)重影響預(yù)后。臨床研究表明，急性IS患者發(fā)病后24 h內(nèi)HT發(fā)生率為15.19%，整個(gè)卒中期HT的發(fā)生率可達(dá)30.2%［2-3］。HT的發(fā)生過(guò)程可能是卒中的自然結(jié)果，也可能與抗凝藥、溶栓藥等藥物的使用有關(guān)。除此之外，高血糖、高血壓和高血脂等也是HT發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。

高血糖可出現(xiàn)在卒中的不同病理階段，發(fā)生率約為40%［4-5］。卒中后高血糖的原因比較復(fù)雜，除基礎(chǔ)性疾病如糖尿病或代謝綜合征外，患者發(fā)病前攝入高糖食物、發(fā)病后輸注葡萄糖或使用皮質(zhì)激素類(lèi)藥物也可能引起高血糖。此外，卒中過(guò)程中生理應(yīng)激致使應(yīng)激激素如糖源性?xún)翰璺影?、胰高血糖素和皮質(zhì)醇等產(chǎn)生也可能引起高血糖。高血糖加重卒中后損傷，誘發(fā)HT發(fā)生，嚴(yán)重影響卒中的預(yù)后，但其誘發(fā)HT的機(jī)制尚不明確［6-7］。HT發(fā)生的原因較多，機(jī)制復(fù)雜。高血糖是卒中后HT發(fā)生的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，其誘發(fā)的HT是臨床常見(jiàn)的主要類(lèi)型。此外，不同原因引起HT的機(jī)制不同，但其根本原因都是血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）破壞和微血管損傷。因此，研究高血糖促進(jìn)HT的發(fā)生機(jī)制，尋找新靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)新的治療藥物和優(yōu)化已有藥物對(duì)于IS的治療和預(yù)后具有重要意義。本文就近年來(lái)高血糖誘發(fā)HT的發(fā)生機(jī)制、潛在靶點(diǎn)及治療藥物的研究進(jìn)行綜述，以期為HT的臨床預(yù)防和治療提供參考。

1 出血轉(zhuǎn)化的臨床分類(lèi)

臨床上對(duì)HT的分類(lèi)有不同方法，根據(jù)患者發(fā)生HT后是否有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，可將HT分為無(wú)癥狀HT和有癥狀HT［8］。根據(jù)影像學(xué)變化，可分為出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）和腦實(shí)質(zhì)血腫（parenchymal hematoma，PH）。具體又可分為HI-1型：沿梗死邊緣的高密度小點(diǎn)狀瘀點(diǎn)出血；HI-2型：梗死區(qū)域內(nèi)融合性高密度的片狀出血，無(wú)占位效應(yīng)；PH-1型：有均勻性高密度血腫形成，占位效應(yīng)輕，出血區(qū)域梗死面積≤30%；PH-2型：腦內(nèi)血腫梗死面積＜30%，且有明顯占位效應(yīng)。臨床上，HI型的發(fā)生率高于PH型。

2 高血糖誘發(fā)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的相關(guān)機(jī)制

高血糖誘發(fā)HT的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程，涉及能量代謝障礙、氧化級(jí)聯(lián)、炎癥、血管異常和細(xì)胞凋亡等多種途徑，作用于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/去乙?；?（nicotinamide adenine dinucleotide+/reduced nicotin?amide adenine dinucleotide/Sirtuin-1，NAD+/NADH/Sirt1）、低氧誘導(dǎo)因子1α/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/基質(zhì)金屬蛋白酶（hypoxia-inducible factor 1α/vascular endothelial growth factor/matrix metalloproteinases，HIF-1α/VEGF/MMP）、晚期糖基化終末產(chǎn)物/晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（advanced glycation end products/the receptor of AGE，AGE/RAGE）、高遷移率族蛋白 1/Toll樣受體 4/NF-κB（high mobility group box 1 protein/Toll-like receptor 4/NF-κB，HMGB1/TLR4/NF-κB）、凋亡誘導(dǎo)因子/胱天蛋白酶3（apoptosis-inducing factor/caspase 3，AIF/CASP-3）等通路和靶點(diǎn)，靶點(diǎn)之間也存在相互作用，直接或間接促進(jìn)MMP表達(dá)，引起基底膜斷裂，最終導(dǎo)致BBB和神經(jīng)血管穩(wěn)態(tài)的破壞，促進(jìn)HT發(fā)生。本部分主要綜述高血糖促進(jìn)HT發(fā)生的病理機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上總結(jié)相關(guān)的通路和靶點(diǎn)（圖1）。

圖1 高血糖誘發(fā)出血轉(zhuǎn)化的靶點(diǎn)和通路.NADPH：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NAD+：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；Sirt1：去乙?；?；Nrf-2：核因子相關(guān)因子2；ROS：活性氧；AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶；p-Drp-1：磷酸化線(xiàn)粒體分裂蛋白1；HIF-1α：低氧誘導(dǎo)因子1α；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；ERK1/2：細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2；AGE：晚期糖基化終末產(chǎn)物；RAGE：晚期糖基化終末產(chǎn)物受體；HMGB1：高遷移率族蛋白1；TLR4：Toll樣受體4；MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；p-JAK2：磷酸化酪氨酸激酶2；p-STAT1：磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子1；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶9；AIF：凋亡誘導(dǎo)因子；CASP-3：胱天蛋白酶3；PAI-1：纖溶酶原激活劑抑制劑1；TAT：凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物；VWF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；eNOS：內(nèi)皮型一氧化氮合酶.

2.1 能量代謝障礙

大腦是對(duì)缺氧最敏感的器官，它的活動(dòng)主要依靠葡萄糖有氧氧化提供能量，一旦缺血時(shí)間較長(zhǎng)即可引起嚴(yán)重的不可逆損傷。因此，能量代謝障礙是卒中發(fā)生后的主要病理機(jī)制。腦組織在氧充足的情況下將葡萄糖代謝成二氧化碳和水，并產(chǎn)生ATP來(lái)維持大腦正常的生理活動(dòng)，而卒中發(fā)生后，腦組織缺血缺氧，無(wú)氧糖酵解加強(qiáng)，導(dǎo)致大量乳酸堆積造成酸中毒，損傷神經(jīng)元并誘導(dǎo)自由基在腦內(nèi)過(guò)度聚集。高血糖促進(jìn)無(wú)氧糖酵解過(guò)程，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)醛糖堆積，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧加重，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)蛋白被不可逆糖基化并引起細(xì)胞內(nèi)電位變化，刺激活性氧（reactive oxygen species，ROS）過(guò)度生成，誘發(fā)氧化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起MMP等蛋白異常表達(dá)，破壞BBB。

能量代謝障礙導(dǎo)致多個(gè)通路和靶點(diǎn)的功能異常。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotin?amide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）是一種輔酶，通常作為生物合成的還原劑，不能直接進(jìn)入呼吸鏈氧化。NADPH通過(guò)將H+轉(zhuǎn)移到煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+，然后以NADH的形式進(jìn)入呼吸鏈，自身被氧化為NADP+。細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平的增加導(dǎo)致NADPH過(guò)度氧化為NADP+，NAD+加速還原為NADH，引起ROS過(guò)度產(chǎn)生，刺激腦內(nèi)氧化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致腦內(nèi)NAD+缺乏和Sirt1含量降低。Sirt1是一個(gè)高度保守的蛋白去乙酰化酶家族蛋白，廣泛參與能量代謝、應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞衰老/凋亡等過(guò)程［9］。研究表明，高糖血癥卒中大鼠和糖尿病卒中大鼠體內(nèi)Sirt1表達(dá)均明顯下降，同時(shí)Nrf-2表達(dá)下降，NF-κB乙?；黾?，MMP-9表達(dá)增加，高血糖可能通過(guò)抑制Sirt1表達(dá)，加重氧化應(yīng)激（oxi?dative stress，OS）和神經(jīng)炎癥，損傷 BBB，誘發(fā)HT［10-11］。綜上所述，高血糖通過(guò)促進(jìn)缺氧后的糖酵解過(guò)程，導(dǎo)致能量代謝相關(guān)靶點(diǎn)功能異常，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥的發(fā)生，加重IS損傷，促進(jìn)HT的發(fā)生。

2.2 血管損傷

血管內(nèi)皮細(xì)胞是BBB的重要組成部分，血管內(nèi)皮層的完整性直接影響B(tài)BB的正常功能。高血糖引起卒中后梗死周?chē)芨淖?，大腦皮質(zhì)血管間的彎曲、密度和絡(luò)脈增加，血管壁增厚，同時(shí)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放多種凝血因子，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)［12-13］。高血糖促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)糖酵解，激活蛋白激酶C通路，引起舒血管物質(zhì)和縮血管物質(zhì)失衡，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮腫脹和血管管腔直徑變小。同時(shí)缺血半暗帶區(qū)血流量減少，紅細(xì)胞瘀滯，最終引起血管破裂，HT發(fā)生［14］。

血小板在機(jī)體凝血過(guò)程中發(fā)揮重要作用，活化的血小板既可直接參與血栓形成，也可通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞上的P選擇素表達(dá)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)凝血因子如I型纖溶酶原激活劑抑制劑（plasmino?gen activator inhibitor-1，PAI-1）、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物等的表達(dá)，并抑制組織纖溶酶原激活劑的活化，阻止機(jī)體溶栓，形成血栓。研究表明，PAI-1升高可作為預(yù)測(cè)HT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子。高血糖可直接引起牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞PAI-1的表達(dá)，抑制NF-κB可減少PAI-1的表達(dá)，表明高血糖可通過(guò)NF-κB通路調(diào)節(jié)PAI，參與體內(nèi)凝血過(guò)程［15-16］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作為一種多效性生長(zhǎng)因子，與血管生成、神經(jīng)再生、軸突可塑性、神經(jīng)元存活和血管通透性有關(guān)，在IS發(fā)生前期，VEGF可增加內(nèi)皮的通透性，使內(nèi)皮細(xì)胞與周?chē)交〖?xì)胞緊密性變差，BBB完整性被破壞。此外，MMP-2和MMP-9表達(dá)的增加會(huì)導(dǎo)致基底膜斷裂和緊密連接（tight junction，TJ）蛋白降解，破壞BBB完整性［17］。VEGF可調(diào)節(jié)MMP的表達(dá)和活性，二者均與IS急性期的BBB滲透性增加密切相關(guān)。綜上所述，高血糖可以通過(guò)促進(jìn)IS發(fā)生前期的血小板活化和PAI-1表達(dá)，刺激血栓更快形成；同時(shí)促進(jìn)VEGF和MMP表達(dá)，引起血管損傷，導(dǎo)致BBB的破壞。

低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF-1）是一種具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白，其靶基因涉及低氧適應(yīng)和炎癥等。VEGF和MMP作為HIF-1下游基因，與血管通透性和細(xì)胞外基質(zhì)的降解密切相關(guān)。腦缺血時(shí)，細(xì)胞缺氧直接刺激HIF-1α的表達(dá)，同時(shí)細(xì)胞無(wú)氧糖酵解的加速導(dǎo)致細(xì)胞酸中毒和ATP酶活性喪失，間接上調(diào)HIF-1α水平，并促進(jìn)其與下游基因的相互作用，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，通透性增加，BBB損傷。高血糖促進(jìn)IS大鼠腦微血管中HIF-1α和VEGF表達(dá)，與正常血糖IS大鼠相比，高血糖組BBB損傷更加嚴(yán)重［18］。通過(guò)特異性敲除內(nèi)皮細(xì)胞HIF-1α基因或用胰島素控制血糖，可改善糖尿病大鼠的BBB滲漏和腦梗。此外，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2與VEGF高表達(dá)后的血管生成障礙和血管炎癥密切相關(guān)，可能導(dǎo)致血管受損［19］。因此，高血糖對(duì)血管的直接損傷作用、促血栓形成和促炎作用共同導(dǎo)致了血管的損傷及BBB結(jié)構(gòu)和通透性的改變，促進(jìn)HT的發(fā)生。

2.3 炎癥損傷

卒中后伴隨復(fù)雜的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，包括腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的激活、外周炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和炎癥因子的釋放，涉及NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（mito?gen-activated protein kinase，MAPK）等炎癥通路的調(diào)節(jié)［20］。研究表明，高血糖促進(jìn)腦缺血后內(nèi)皮黏附分子細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)，引起中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)到腦實(shí)質(zhì)，加重神經(jīng)炎癥［21］。過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）是核激素受體家族中的配體激活受體，控制許多細(xì)胞內(nèi)的代謝過(guò)程。糖尿病小鼠IS后，PPARγ的活性降低，導(dǎo)致緊密連接蛋白降解。高血糖促進(jìn)IS小鼠單核/巨噬細(xì)胞的促炎性極化，而激活PPARγ可抑制炎性極化，證明PPARγ與高血糖誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)［22-23］。此外，高血糖引起IS大鼠腦組織內(nèi)非受體酪氨酸激酶2（Janus kinase 2，JAK2）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）蛋白磷酸化，促進(jìn)腫瘤壞死因子α，白細(xì)胞介素1β和MMP-9的表達(dá)，提示高血糖可能通過(guò)JAK2/STAT1途徑損傷腦組織導(dǎo)致BBB損傷和HT發(fā)生［24］。

AGE及其受體RAGE以及HMGB1在高血糖誘導(dǎo)的炎癥損傷中發(fā)揮重要作用［25］。研究發(fā)現(xiàn)，AGE和RAGE的結(jié)合可能是引起糖尿病血管病變和血管功能障礙的關(guān)鍵因素。IS發(fā)生后，高血糖導(dǎo)致糖酵解加速，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)被不可逆糖基化為AGE，促進(jìn)AGE與RAGE結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和血管內(nèi)皮損傷［26］。HMGB1是一種高度保守的非組蛋白核DNA結(jié)合蛋白，由壞死細(xì)胞被動(dòng)釋放或由巨噬細(xì)胞、髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞主動(dòng)分泌。IS發(fā)生后，高血糖刺激HMGB1釋放，與其受體RAGE和Toll樣受體2、4結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)NF-κB入核和MAPK信號(hào)通路蛋白磷酸化，誘發(fā)神經(jīng)炎癥［27］。此外，HMGB1和AGE表達(dá)升高刺激白細(xì)胞介素6、早期生長(zhǎng)應(yīng)答因子1和激活蛋白1等多種炎癥細(xì)胞因子釋放，釋放的炎癥因子刺激平滑肌細(xì)胞增生和遷移，分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)粥樣斑塊形成，刺激凝血因子和組織因子釋放，加速血栓形成和血管破壞［26-27］。高血糖通過(guò)多種機(jī)制加重IS后神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，加重BBB損傷，引起HT。

2.4 細(xì)胞凋亡

線(xiàn)粒體參與細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、分化和穩(wěn)態(tài)，維持正常細(xì)胞功能，線(xiàn)粒體損傷促進(jìn)ROS生成，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期異常和復(fù)制延遲。細(xì)胞凋亡涉及到B細(xì)胞淋巴瘤2家族中抗凋亡和促凋亡蛋白之間的平衡以及線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）的調(diào)節(jié)。高血糖加重IS引起的線(xiàn)粒體損傷，包括減少細(xì)胞增殖和ATP生成及改變線(xiàn)粒體膜電位等，誘導(dǎo)線(xiàn)粒體碎片化、空泡化和嵴破壞，導(dǎo)致神經(jīng)元產(chǎn)生過(guò)多的ROS，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并誘導(dǎo)MPTP持續(xù)不可逆的開(kāi)放，最終驅(qū)動(dòng)細(xì)胞色素c（Cytochrome-c，Cyt-c）等線(xiàn)粒體內(nèi)容物釋放到細(xì)胞質(zhì)中［28］。

凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis-inducing factor，AIF）是一類(lèi)存在于線(xiàn)粒體內(nèi)外膜間隙的黃素蛋白，在正常生理狀態(tài)下，作為線(xiàn)粒體氧化還原酶催化Cyt-c和NAD+之間的電子傳遞，當(dāng)細(xì)胞受到凋亡刺激時(shí)，引起細(xì)胞染色體凝聚及DNA片段化。研究表明，高糖暴露顯著增加內(nèi)皮細(xì)胞AIF和Cyt-c向細(xì)胞質(zhì)的釋放，激活P53信號(hào)通路，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞胱天蛋白酶依賴(lài)性凋亡；同時(shí)，大量氧自由基的產(chǎn)生破壞細(xì)胞膜中的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生［29］。

高血糖打破IS后線(xiàn)粒體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與線(xiàn)粒體自噬的平衡，加重腦卒中損傷。動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp-1）在生理?xiàng)l件下主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，而在應(yīng)激條件下廣泛表達(dá)并轉(zhuǎn)位到線(xiàn)粒體，激活線(xiàn)粒體分裂和凋亡。線(xiàn)粒體融合素2（mitofusin-2，MFN2）基因調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體自噬。AMPK是一種對(duì)能量波動(dòng)敏感的絲氨酸-蘇氨酸激酶，調(diào)節(jié)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，在能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和線(xiàn)粒體自噬，可通過(guò)磷酸化Drp-1來(lái)抑制細(xì)胞凋亡。高血糖抑制IS誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷后Drp-1磷酸化以及MFN2和AMPK的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，打破凋亡與自噬之間的平衡，導(dǎo)致BBB損傷加重。同時(shí)，AMPK和ROS的生成密切相關(guān)，提示高血糖損傷BBB和促進(jìn)HT發(fā)生，可能與ROS/AMPK/Drp-1通路異常相關(guān)［30］。線(xiàn)粒體損傷導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的改變，引起細(xì)胞凋亡和自噬的發(fā)生，加重腦損傷，促進(jìn)HT的發(fā)生。

2.5 其他

在高血糖促進(jìn)HT發(fā)生的病理過(guò)程中還涉及其他機(jī)制，包括興奮性毒性、細(xì)胞內(nèi)鈣超載和腦血流灌注減少等。高血糖加重能量代謝障礙，導(dǎo)致缺血區(qū)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，激活谷氨酸受體，導(dǎo)致鈣內(nèi)流和鈣依賴(lài)通路異常激活，最終造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載。高血糖導(dǎo)致的腦血管功能異常也使IS后腦血流減少，顱內(nèi)壓升高，腦血管壓力增大，更易破裂和出血。

高血糖促進(jìn)HT的發(fā)生涉及上述多種機(jī)制和靶點(diǎn)，這些機(jī)制之間相互影響，作用于不同靶點(diǎn)。其中血管功能異常是高血糖加重BBB損傷的重要因素，高血糖導(dǎo)致的血管形態(tài)異常、血小板活化、血栓形成和OS間接損傷血管內(nèi)皮功能都可能導(dǎo)致血管異常和BBB結(jié)構(gòu)破壞。高血糖通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)IS后神經(jīng)炎癥的發(fā)生，包括促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和小膠質(zhì)細(xì)胞極化，激活HMGB1和NF-κB等炎癥通路，釋放多種炎癥細(xì)胞因子直接引發(fā)神經(jīng)炎癥，通過(guò)影響能量代謝產(chǎn)物以及凝血因子等表達(dá)間接促進(jìn)炎癥的發(fā)生。此外，高血糖引起的線(xiàn)粒體功能障礙是導(dǎo)致能量代謝異常和細(xì)胞凋亡發(fā)生的重要原因。能量代謝異常使乳酸等代謝產(chǎn)物堆積和ROS過(guò)度生成，造成細(xì)胞酸中毒、OS和神經(jīng)炎癥的發(fā)生。因此，高血糖導(dǎo)致的血管異常、神經(jīng)炎癥和線(xiàn)粒體功能障礙共同作用，導(dǎo)致BBB結(jié)構(gòu)破壞，誘導(dǎo)HT發(fā)生。這些病理機(jī)制涉及的靶點(diǎn)眾多，有些靶點(diǎn)已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)與HT的發(fā)生相關(guān)，但目前尚無(wú)進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證據(jù)。同時(shí)，由于HT的病理機(jī)制復(fù)雜，同時(shí)干預(yù)多個(gè)靶點(diǎn)可能產(chǎn)生更好的治療作用，這也是未來(lái)藥物研發(fā)的重要方向。

3 高血糖誘發(fā)出血轉(zhuǎn)化的治療藥物

IS過(guò)程中HT發(fā)生涉及血栓形成、血管堵塞破裂和紅細(xì)胞外流至腦組織，臨床治療主要通過(guò)手術(shù)機(jī)械取栓或t-PA溶栓。IS發(fā)生后立即取栓或溶栓，可減緩血管壓力，預(yù)防血管壓力過(guò)大導(dǎo)致HT的發(fā)生。高血糖誘發(fā)HT的發(fā)生機(jī)制與血糖水平較高導(dǎo)致的一系列反應(yīng)有關(guān)，針對(duì)高血糖促進(jìn)HT發(fā)生的病理機(jī)制而采取的治療策略，如抗炎、抗氧化和抑制氧化級(jí)聯(lián)反應(yīng)等可發(fā)揮一定的治療作用。在防治高血糖誘導(dǎo)HT的藥物研究方面，已有研究報(bào)道的一些能抑制高血糖引起的HT的潛在藥物見(jiàn)表1。

表1 出血轉(zhuǎn)化治療藥物

3.1 控血糖藥物

卒中患者在急性IS后，表現(xiàn)出較高的胰島素抵抗和血糖水平，這與卒中后較差的臨床療效和預(yù)后密切相關(guān)。因此，在IS治療中，考慮能否采用控制血糖的治療方法以及通過(guò)控制血糖有效改善預(yù)后是臨床預(yù)防和治療HT的重要策略。

控血糖藥物主要有胰島素、胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）及其類(lèi)似物等。胰島素可間接抑制血小板聚集、凝血和血栓形成，抑制促炎因子表達(dá)。卒中后立即進(jìn)行胰島素治療能緩解與高血糖相關(guān)的血管反應(yīng)，如血管收縮舒張失衡和血管內(nèi)皮迅速破壞等。此外，胰島素還可通過(guò)增加神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的表達(dá)和NO的生成，引起血管舒張，改善血流［31］。利拉魯肽（liraglu?tide）是一種長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在大鼠MCAO后1 h，通過(guò)sc給予利拉魯肽100 μg·kg-1可以減少腦梗死，其機(jī)制可能是通過(guò)減少ROS，激活磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B和MAPK通路對(duì)缺血腦組織發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，減少HT的發(fā)生［32］。大鼠MCAO后1.5 h iv給予利拉魯肽350，700和1050 μg·kg-1也可保護(hù)腦組織，降低HT發(fā)生率［33］。索馬魯肽（semaglutide）12 μg·kg-1也具有相同的作用。因此，GLP-1類(lèi)似物對(duì)于急性IS患者，特別是正在接受溶栓治療的患者，能有效預(yù)防出血。

但近年來(lái)的多項(xiàng)研究表明，卒中后控制血糖可增加低血糖概率。由于卒中后依靠糖酵解供能的特點(diǎn)，低血糖并不利于卒中治療，甚至增加患者死亡率。因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)考慮適度降低血糖水平并密切監(jiān)測(cè)以避免低血糖發(fā)生。同時(shí)建議結(jié)合患者血糖水平，當(dāng)血糖水平＞8.6 mmol·L-1時(shí)進(jìn)行血糖控制治療，并在治療手段上建議使用iv給予胰島素，而不是迅速降低血糖水平，避免產(chǎn)生過(guò)山車(chē)效應(yīng)［34-35］?；谏鲜鲅芯?，降糖藥物在卒中治療中的應(yīng)用還有待進(jìn)一步的探討和考察。

3.2 抗氧化應(yīng)激藥物

高血糖再灌注過(guò)程中，能量代謝障礙導(dǎo)致NADPH氧化酶和內(nèi)皮型NOS增加。二者的增加促進(jìn)自由基生成，激活MMP-9，誘導(dǎo)基底膜降解，破壞BBB的完整性，加重腦損傷和HT的發(fā)生。因此，清除自由基，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)也是HT治療的有效手段。

依達(dá)拉奉（edaravone）是一種強(qiáng)效自由基清除劑，多項(xiàng)研究表明，其對(duì)IS腦損傷有一定的緩解作用［36］。在高血糖卒中動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，大鼠ip給予依達(dá)拉奉3 mg·kg-1，可通過(guò)清除自由基維持血管基底膜的結(jié)構(gòu)，抑制出血性梗死的發(fā)生［37］。鐵螯合劑去鐵銨（deferoxamine，DFX）具有神經(jīng)保護(hù)作用，大鼠ig給予DFX 100 mg·kg-1能直接清除羥基自由基并抑制細(xì)胞周期轉(zhuǎn)變，減少腦梗死［38］。另外，DFX能通過(guò)HIF-1調(diào)節(jié)神經(jīng)保護(hù)基因，如HO-1和紅細(xì)胞生成素等，保護(hù)BBB。右美托咪定（dexmedeto?midine，Dex）是一種高選擇性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，可降低交感神經(jīng)活動(dòng)，具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，臨床上作為麻醉輔助藥物使用。研究發(fā)現(xiàn)，在鏈脲佐菌素（streptozocin，STZ）誘導(dǎo)的糖尿病小鼠腦缺血后，立即ip給予Dex 25 μg·kg-1可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡來(lái)減緩腦損傷［10］。在小鼠腦出血（intracranial hemorrhage，ICH）模型上，Dex能通過(guò)抑制出血后氧化應(yīng)激反應(yīng)保護(hù)腦組織，可能與抑制PPARγ共激活因子1α失活有關(guān)［39］。目前，抗氧化應(yīng)激藥物對(duì)于緩解高血糖IS損傷已有較多實(shí)驗(yàn)研究，且發(fā)現(xiàn)多種有效藥物，提示抗氧化應(yīng)激藥物可作為后續(xù)研究的重要方向。

3.3 抗炎藥物

神經(jīng)炎癥貫穿于高血糖卒中的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，OS會(huì)刺激多種炎癥細(xì)胞因子的釋放，血小板活化誘發(fā)單核巨噬細(xì)胞促炎性極化，凝血因子PAI-1的產(chǎn)生可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，這些因素共同導(dǎo)致了炎癥反應(yīng)的發(fā)生。炎癥反應(yīng)可直接或間接刺激MMP的釋放，破壞基底膜，造成BBB損傷，因此抗炎是HT治療的主要措施。

神經(jīng)保護(hù)素D1的前體二十二碳六烯酸（doco?sahexaenoic acid，DHA）是一種主要的Omega-3脂肪酸，具有輔助腦細(xì)胞發(fā)育、抗衰老和改善血液循環(huán)等作用。研究發(fā)現(xiàn)，在IS中高血糖模型大鼠再灌注前靜脈注射DHA 10 mg·kg-1可降低HT，減少梗死體積，改善神經(jīng)功能，還可抑制ICAM-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，抑制Ⅳ型膠原降解，穩(wěn)定BBB［40］。吡格列酮（pioglitazone）既具有降糖作用，又能激活單核巨噬細(xì)胞的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑PPARγ，抑制單核巨噬細(xì)胞向非炎性極化?？诜粮窳型?0 mg·kg-1可顯著增加STZ誘導(dǎo)的高血糖腦出血大鼠動(dòng)物模型中PPARγ的表達(dá)，減少炎性單核巨噬細(xì)胞，抑制神經(jīng)炎癥，緩解腦出血［22］。依帕列凈（empagliflozin）是一種新型的抗糖尿病藥物，格列齊特（gliclazide）是一種磺酰脲類(lèi)口服抗糖尿病藥［41］。口服依帕列凈10 mg·kg-1和格列齊特2 mg·kg-1可顯著減輕STZ模型大鼠的腦缺血損傷，兩者可選擇性地抑制近端腎小管中鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，從而增加尿中葡萄糖的排泄，降低血糖，減少大腦OS，抑制與肥胖相關(guān)的神經(jīng)炎癥，保護(hù)腦組織?？寡姿幬锏难芯恳讶〉昧艘恍┻M(jìn)展，但它們的特異性并不好，尋找特異的抗高血糖IS后神經(jīng)炎癥的藥物仍是值得認(rèn)真研究的問(wèn)題。

3.4 天然藥物

高血糖誘導(dǎo)HT的發(fā)生涉及多種機(jī)制和多個(gè)靶點(diǎn)，靶點(diǎn)之間獨(dú)立或協(xié)同發(fā)揮作用，尋找能同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)，調(diào)控多種機(jī)制的藥物應(yīng)作為HT藥物研發(fā)的重點(diǎn)。天然藥物作用特點(diǎn)為多靶點(diǎn)多功效，且具有一定的安全性和應(yīng)用基礎(chǔ)，是治療高血糖誘導(dǎo)HT藥物的重要來(lái)源。

匹諾塞林（pinocembrin）是一種天然的黃酮類(lèi)化合物，存在于蜂蜜、蜂膠、姜根和野生馬郁蘭等植物中，具有神經(jīng)保護(hù)作用［42］。研究發(fā)現(xiàn)，在t-PA誘導(dǎo)的HT模型中，匹諾塞林可顯著降低腦內(nèi)MMP-2和MMP-9的表達(dá)，促進(jìn)緊密連接蛋白的表達(dá)，保護(hù)BBB［43］。在ICH模型中，匹諾塞林可通過(guò)NF-κB途徑抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)并改善腦出血現(xiàn)象［44］。此外，匹諾塞林還可通過(guò)調(diào)控自噬減緩IS損傷［45］。近期研究也發(fā)現(xiàn)，匹諾塞林10 mg·kg-1能減輕高血糖誘導(dǎo)的HT，降低出血的發(fā)生率和死亡率［46］。甘草甜素（glycyrrhizin）是中藥甘草中的一個(gè)成分，具有抗炎、抗氧化和抗興奮毒性作用。在t-PA誘導(dǎo)的大鼠HT模型中，甘草甜素可通過(guò)抑制過(guò)氧亞硝酸鹽和超氧化物的形成，介導(dǎo)HMGB1/TLR2信號(hào)通路，調(diào)節(jié)一氧化氮合酶和NADPH氧化酶亞基的表達(dá)，抑制MMP-9，保護(hù)BBB，減少HT的發(fā)生。因此，甘草甜素可能對(duì)高血糖誘導(dǎo)的HT也有潛在的治療作用［47］。人參皂苷Rd可抑制2，3-DHBA和2，5-DHBA的羥基自由基形成以及誘導(dǎo)型NOS的過(guò)度表達(dá)，顯著改善腦缺血大鼠神經(jīng)功能［48］。此外，人參皂苷Rg1對(duì)腦缺血再灌注損傷也具有一定的保護(hù)作用，可通過(guò)抗氧化和抑制細(xì)胞凋亡保護(hù)腦組織［49］，具有潛在的抗高血糖誘導(dǎo)HT的作用。以上研究結(jié)果表明，天然產(chǎn)物通過(guò)多途徑作用于高血糖誘導(dǎo)的HT病理過(guò)程，發(fā)揮抗HT的作用，可以作為未來(lái)HT防治藥物的研究重點(diǎn)。

3.5 氣體

近年來(lái)，醫(yī)用氣體作為神經(jīng)保護(hù)劑的應(yīng)用已引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。醫(yī)用氣體包括氧氣、氫氣、硫化氫和NO等［50］。研究發(fā)現(xiàn)，在創(chuàng)傷性腦損傷、卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血和神經(jīng)退行性疾病等不同類(lèi)型腦損傷動(dòng)物模型中，醫(yī)用氣體均有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，其中研究較多的有高壓氧和氫氣。

高壓氧治療是在超過(guò)一個(gè)大氣壓的環(huán)境中呼吸純氧治療腦外傷的一種輔助治療方法，可通過(guò)多種途徑保護(hù)腦組織［51］。高血糖大鼠在腦缺血前每天給予1 h的2.5 ATA高壓氧，持續(xù)5 d，可通過(guò)調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體的表達(dá)［41］，改善卒中后的炎癥反應(yīng)，也可通過(guò)激活環(huán)氧合酶2釋放15脫氧前列素J2，促進(jìn)PPARγ和視黃酮X受體α形成異二聚體，減緩炎癥反應(yīng)，抑制MMP-9的過(guò)度激活，保護(hù)BBB［9］。高壓氧還可通過(guò)ATP/NAD+/Sirt1通路介導(dǎo)恢復(fù)早期能量供應(yīng)，減少細(xì)胞死亡，也能通過(guò)抑制水通道蛋白4過(guò)表達(dá)，減少腦水腫，保護(hù)BBB［52］。氫通過(guò)抑制腦組織內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎性極化發(fā)揮腦保護(hù)作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，H2保護(hù)BBB的機(jī)制可能是H+與氯、氟和羥基自由基等氧化元素發(fā)生反應(yīng)，在缺血性腦損傷后起到抗氧化作用［53］。另外，H2還可調(diào)節(jié)MMP的表達(dá)，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和BBB。但目前氣體治療在卒中的應(yīng)用研究并不深入，可能僅發(fā)揮輔助作用。氣體治療與藥物聯(lián)用可能具有協(xié)同作用，值得進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語(yǔ)

卒中前高糖食物的攝入、患者既有的代謝性疾病和卒中后的應(yīng)激反應(yīng)等都有可能導(dǎo)致高血糖。卒中過(guò)程中高血糖可能是一種或多種因素引起，可導(dǎo)致卒中后HT的發(fā)生，從而影響卒中的預(yù)后。高血糖誘導(dǎo)HT的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，各種機(jī)制之間獨(dú)立或相互作用加重腦損傷。線(xiàn)粒體功能障礙同時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和能量代謝障礙以及ROS的過(guò)度生成，進(jìn)而促進(jìn)超氧化物生成，刺激HMGB1釋放，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。PAI-1既參與血管障礙機(jī)制，又通過(guò)促進(jìn)NF-κB入核加重炎癥反應(yīng)。在高血糖損傷機(jī)制中，多種損傷會(huì)進(jìn)一步引發(fā)炎癥反應(yīng)，使腦組織處于炎性環(huán)境中。因此，抗炎是HT防治的一個(gè)重要研究方向。

可根據(jù)高血糖誘發(fā)HT發(fā)生的機(jī)制發(fā)現(xiàn)不同的作用靶點(diǎn)，尋找相應(yīng)的防治藥物。調(diào)節(jié)血糖類(lèi)藥物雖能改善血糖水平，但其使用條件受限，且對(duì)HT的作用尚需進(jìn)一步明確?？寡趸涂寡姿幬镌趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了一定的治療效果，但仍需臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。天然藥物具有多靶點(diǎn)和作用廣泛的特點(diǎn)，使之成為抗HT藥物開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)，而氣體治療聯(lián)合藥物治療也是未來(lái)HT防治探索的重要方向。

此外，抗HT藥物的動(dòng)物評(píng)價(jià)模型限制了藥物的開(kāi)發(fā)。動(dòng)物模型的缺點(diǎn)在于人與動(dòng)物的生理差異，導(dǎo)致某些藥物在動(dòng)物體內(nèi)的有效性在臨床試驗(yàn)中得不到重復(fù)，甚至無(wú)效。因此在未來(lái)研究中，尋找更加接近臨床病理特點(diǎn)的動(dòng)物模型和治療方案極為重要。臨床中，HT的誘發(fā)原因復(fù)雜，且致死率高，使得對(duì)HT的研究困難重重，這也是HT研究迫在眉睫的主要原因。隨著研究的不斷深入，HT的發(fā)生機(jī)制和作用靶點(diǎn)會(huì)越來(lái)越清晰，臨床上HT的防治方案也會(huì)越來(lái)越成熟。