韓 玲，孫祖越，楊 威，王海學(xué)，宋海波

〔1.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京 100038；2.上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所，中國生育調(diào)節(jié)藥物毒理檢測中心，上海 200032；3.廣東省藥物非臨床評價(jià)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（廣東萊恩醫(yī)藥研究院有限公司），廣東 廣州 510990；4.國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價(jià)中心，北京 100038；5.香港科技大學(xué)生命科學(xué)部，香港 999077〕

中藥的研發(fā)路徑與化學(xué)藥不完全相同，前者多數(shù)來源于臨床實(shí)踐，后者則常始于靶點(diǎn)和作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)。中藥特別是中藥復(fù)方或單味藥的安全性大多源于臨床發(fā)現(xiàn)，承于非臨床，最后又回到臨床，故稱“全程式中藥安全性評價(jià)”，即中藥的安全性評價(jià)貫穿于從藥物發(fā)現(xiàn)或臨床人用經(jīng)驗(yàn)到上市應(yīng)用的全過程。

中藥的監(jiān)管也是如此，新版《藥品管理法》［1］中有關(guān)主體責(zé)任和監(jiān)管責(zé)任、全生命周期管理和監(jiān)管有如此的表述。第一章《總則》中明確：“國家對藥品管理實(shí)行藥品上市許可持有人制度。上市許可持有人依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)?！钡诙隆端幤费兄坪妥浴分忻鞔_：“國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應(yīng)及其其他與用藥有關(guān)有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測、識(shí)別、評估和控制”，并明確了臨床試驗(yàn)期間，發(fā)現(xiàn)存在安全性問題或者其他風(fēng)險(xiǎn)的，申辦者和監(jiān)管部門應(yīng)負(fù)有的責(zé)任，如調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、暫?；蚪K止臨床試驗(yàn)等。第三章《藥品上市許可持有人》中明確，上市許可持有人應(yīng)對藥品非臨床研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測及報(bào)告與處理等承擔(dān)責(zé)任。

這種“臨床-非臨床-臨床-上市后研究”的循環(huán)，就是全生命周期或全程式的中藥安全性評價(jià)和監(jiān)管”的寫真（圖1）。

圖1 安全性評價(jià)貫穿中藥研發(fā)的全過程.IND：新藥研究申請；NDA：新藥申請；Ph1：Ⅰ期臨床；Ph2：Ⅱ期臨床；Ph3：Ⅲ期臨床.

1 對中藥毒性的認(rèn)知源于臨床經(jīng)驗(yàn)

中藥安全性評價(jià)來源于臨床實(shí)踐，來源于人們長期以來對中藥毒性的認(rèn)知，這是中藥研發(fā)中的重要特點(diǎn)。

1.1 神農(nóng)嘗百草的傳說由來已久

神農(nóng)嘗百草在發(fā)現(xiàn)中藥功效的同時(shí)也開啟了中藥毒理學(xué)的研究，開創(chuàng)了藥物毒性發(fā)現(xiàn)的先河［2］。東漢時(shí)期的著作《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載了藥物的“君臣佐使”及在方劑配伍中的地位和作用，藥物的陰陽配合、七情和合、四氣五味、有毒無毒，藥物的采造，藥物的煎煮方法，以及藥物與病癥的關(guān)系等臨床用藥法則，并沿用至今，指導(dǎo)著海內(nèi)外炎黃子孫應(yīng)用藥物治療疾病，保健強(qiáng)身。

1.2 中醫(yī)文獻(xiàn)古籍記載五彩斑斕

古代文獻(xiàn)對中藥毒性的記載，主要源于臨床人用經(jīng)驗(yàn)。例如，在《吳普本草》《名醫(yī)別錄》《新修本草》《重修政和經(jīng)史證類備急本草》《本草綱目》和《中華本草》等［3］歷代本草書籍中，均發(fā)現(xiàn)有毒中藥的相關(guān)記載（表1）。

表1 中醫(yī)文獻(xiàn)古籍中有關(guān)中藥安全性的記載

1.3 我國藥典收錄毒性藥材種類繁多

《中華人民共和國藥典》（2015年版）收錄了83種毒性中藥材及其飲片的毒性內(nèi)容和臨床使用中的注意事項(xiàng)，其中10種標(biāo)注為“大毒”，42種“有毒”，31種“小毒”；還收錄了孕婦禁用和慎用的藥材與飲片總計(jì)99種，其中禁用39種，慎用60種（表2）［3-5］。

表2 《中華人民共和國藥典》（2015年版）中收錄的具有毒性的中藥材及其飲片

由此可見，人們對中藥毒性的認(rèn)識(shí)先源于臨床經(jīng)驗(yàn)，來自廣大的民間。

2 中藥毒性評價(jià)循證于臨床-非臨床-臨床-上市后再評價(jià)

一般而言，單味中藥或復(fù)方應(yīng)用的毒性報(bào)道首先來自于臨床不良反應(yīng)的觀察，繼而回到實(shí)驗(yàn)室開展深入系統(tǒng)的非臨床毒性研究，獲準(zhǔn)后進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，即使上市后還要深入開展上市后安全性再評價(jià)，這反映出中藥毒性評價(jià)的普遍規(guī)律。

2.1 中藥毒性在臨床應(yīng)用中時(shí)有報(bào)道

隨著在臨床上的廣泛應(yīng)用，中藥臨床不良反應(yīng)的報(bào)道屢見不鮮，這些不良反應(yīng)特別是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，會(huì)引發(fā)人們對中藥安全性的關(guān)注和擔(dān)憂。中藥臨床不良反應(yīng)涉及全身各組織器官，嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至可能危及生命。例如，以雙酯型生物堿為主要成分的烏頭生物堿類中藥，可引起心律失常、心悸、胸悶等心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)［6］。含砷中藥雄黃可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞缺氧及功能紊亂，出現(xiàn)頭暈、頭痛、乏力等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)抽搐、昏迷，甚至死亡［7］。蒽醌類成分如大黃素、大黃酸可引發(fā)肝損傷或腎損傷［8-9］。長期使用含馬兜鈴科酸的藥材，可能引發(fā)急性或亞急性進(jìn)行性、不可逆性腎損傷［10］。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的藥品不良反應(yīng)通報(bào)中，涉及大量中藥不良反應(yīng)的內(nèi)容。例如，第4期中發(fā)布了警惕魚腥草注射液引起的不良反應(yīng)，即魚腥草注射液臨床上用于清熱、解毒、利濕，可引發(fā)過敏性休克、呼吸困難等嚴(yán)重的不良反應(yīng)［11］。第22期中發(fā)布了警惕雙黃連注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)，即具有清熱解毒、疏風(fēng)解表功效的雙黃連注射劑是由金銀花、黃芩、連翹提取物制備的中藥制劑，可引發(fā)過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、高熱、寒戰(zhàn)等全身性損害，呼吸困難、呼吸急促、喉水腫、支氣管痙攣等呼吸系統(tǒng)損害，發(fā)疹型藥疹、血管神經(jīng)性水腫、剝脫性皮炎、重癥多形性紅斑等皮膚及其附件損害以及肝腎損傷等不良反應(yīng)［12］。第61期中發(fā)布了關(guān)注口服何首烏及其成方制劑引起的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，口服何首烏及其成方制劑可能有引起肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，不良反應(yīng)和（或）事件臨床表現(xiàn)主要為全身乏力、食欲不振、厭油等消化道癥狀，尿黃、目黃、皮膚黃染等黃疸表現(xiàn)以及膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶升高等實(shí)驗(yàn)室檢查異常［13］，等等。

2.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中藥潛在毒性

隨著毒理學(xué)研究的不斷發(fā)展，中藥獲批上臨床試驗(yàn)之前，要求開展一系列的非臨床安全性評價(jià)工作［14］。中藥新藥常規(guī)評價(jià)階段毒性發(fā)現(xiàn)，主要包括含毒性藥材復(fù)方的預(yù)期毒性發(fā)現(xiàn)、無毒性藥材復(fù)方的非預(yù)期毒性發(fā)現(xiàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的可疑致癌性或生殖毒性幾類。其中含毒性藥材復(fù)方的預(yù)期毒性發(fā)現(xiàn)，包括含大毒藥材復(fù)方的毒性、含多味小毒藥材復(fù)方的毒性、含重金屬中藥復(fù)方的毒性等幾種情況。洋地黃、萬年青、八角楓、蟾酥和夾竹桃等含強(qiáng)心苷類的藥材能夠增強(qiáng)心肌收縮，減慢心率，具有潛在的心臟毒性；木通、黃藥子和商陸等含皂苷的中藥材可能抑制呼吸，導(dǎo)致心、腎損害。某些中藥復(fù)方制劑，盡管組方的藥味均無毒性的記載或報(bào)道，但非臨床評價(jià)中卻出現(xiàn)明顯的毒性，審評中發(fā)現(xiàn)某些常用中藥組方制劑出現(xiàn)生殖毒性，已上市品種改變工藝后的復(fù)方出現(xiàn)原工藝沒有的肝毒性，等等［15］。即在非臨床研究中，出現(xiàn)預(yù)期毒性藥材并未出現(xiàn)預(yù)期的較強(qiáng)毒性，而無毒性藥材組方長期使用后卻存在較大安全風(fēng)險(xiǎn)。例如，川烏水提物對痹證SD大鼠模型的生長發(fā)育和造血系統(tǒng)無明顯毒性作用，在高劑量下表現(xiàn)出肝、腎和心臟毒性［16］。長期、大劑量使用被普遍認(rèn)為無毒的中藥如大黃和益母草等也有可能導(dǎo)致腎毒性發(fā)生。含有干擾核酸代謝、細(xì)胞分裂和細(xì)胞周期等成分的抗腫瘤中藥，可能損傷正常細(xì)胞DNA引發(fā)細(xì)胞毒性。含馬兜鈴酸的復(fù)方制劑可能通過馬兜鈴酸A引發(fā)DNA加合物的形成，從而造成肝、腎細(xì)胞損傷，引起器官組織纖維化甚至腫瘤發(fā)生等［13］。

現(xiàn)代工藝與中藥安全性也密切關(guān)聯(lián)，選擇工藝時(shí)需了解與臨床實(shí)際用受試物工藝的一致性，并關(guān)注參考文獻(xiàn)的提示作用或價(jià)值。采用現(xiàn)代工藝加工方式，特別是一些特殊工藝，如大孔吸附樹脂、超臨界CO2萃取和提取揮發(fā)油等，有時(shí)可能是產(chǎn)生中藥毒性的原因。如含揮發(fā)油類的新藥易出現(xiàn)溶血相關(guān)的毒性表現(xiàn)。以某中藥為例，所含藥味均為常用藥材或飲片，但采用了非水煎工藝，動(dòng)物的安全性研究出現(xiàn)明顯的毒性（表3）［13］。

表3 工藝改變對動(dòng)物血液系統(tǒng)影響的案例

2.3 臨床期間繼續(xù)進(jìn)行的毒理學(xué)研究

臨床期間繼續(xù)進(jìn)行的毒理學(xué)研究主要指針對臨床批件內(nèi)容支持后續(xù)臨床分期的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，以及臨床試驗(yàn)期間需繼續(xù)完成的特殊毒性試驗(yàn)，如生殖毒性、遺傳毒性和致癌試驗(yàn)等。臨床期間若發(fā)現(xiàn)非預(yù)期的不良反應(yīng)，需進(jìn)行毒理學(xué)研究；臨床期間發(fā)生的變更，如生產(chǎn)工藝的重大變更，需重新進(jìn)行非臨床安全性研究，并按照改良型新藥進(jìn)行申報(bào)；若臨床試驗(yàn)方案變更，需增加用量或延長療程的，應(yīng)結(jié)合原非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果，判斷是否需提高劑量或延長給藥周期重新進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)；若臨床期間擬新增適應(yīng)證，應(yīng)按照改良型新藥重新申請IND；若擬增加用藥人群，如增加兒童用藥或降低兒童適用人群的年齡，也需要有支持其安全性評價(jià)的毒理學(xué)資料［17］，按照補(bǔ)充申請申報(bào)等。

2.4 中藥上市后再評價(jià)發(fā)現(xiàn)毒性

由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人存在著種屬差異，非臨床毒理學(xué)研究時(shí)常無法全面評估出中藥的不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致藥品在臨床試驗(yàn)階段以及上市以后出現(xiàn)一些始料不及的毒性事件，或臨床試驗(yàn)樣本量較少不足以發(fā)現(xiàn)發(fā)生率較低的嚴(yán)重不良反應(yīng)或擴(kuò)大人群及范圍后出現(xiàn)的非預(yù)期的不良反應(yīng)等。因此，中藥新藥獲批上市，并不代表就沒有安全性問題了，還需要開展更廣泛用藥人群的上市后安全性再評價(jià)及毒性機(jī)制研究。如上市后再評價(jià)可結(jié)合新藥出現(xiàn)的毒性進(jìn)行毒性藥材、毒性成分或復(fù)方制劑的毒理學(xué)基礎(chǔ)研究，還有中藥生殖毒性、肝毒性和腎毒性等研究?；诓涣挤磻?yīng)的毒理再研究或（和）再評價(jià)，發(fā)現(xiàn)一些中藥毒性遠(yuǎn)超過非臨床研究階段的發(fā)現(xiàn)，則往往需要開展實(shí)驗(yàn)室的再評價(jià)，如馬兜鈴酸的腎毒性和致癌性研究、大黃蒽醌類致癌性研究、小檗堿心臟毒性的研究等均是藥物上市后暴露出毒性進(jìn)行再評價(jià)的結(jié)果［13］?！吨兴幋筠o典》收錄的含馬兜鈴屬藥材有馬兜鈴、關(guān)木通、青木香、廣防己、天仙藤、尋骨風(fēng)、青香藤、南木香、通城虎、假大薯、淮通、管南香、鼻血雷、細(xì)辛、淫羊藿、何首烏和雷公藤等。文獻(xiàn)報(bào)道的部分毒性藥材及毒性成分毒理再研究和（或）再評價(jià)案例見表4。

表4 毒性藥材及毒性成分毒理再研究和（或）再評價(jià)舉例

毒性基礎(chǔ)研究對保證中藥質(zhì)量控制具有重要作用。周躍華等［18］針對大毒、劇毒、毒性較大（51種大毒藥材）中藥材國家標(biāo)準(zhǔn)中大毒藥材的基礎(chǔ)研究進(jìn)行了總結(jié)。其中，只有16種（31%）已建立了毒性成分的含測項(xiàng)，3種（6%）已建立了指標(biāo)成分的含測項(xiàng)，32種（63%）尚未建立任何成分的含測項(xiàng)?！吨腥A人民共和國藥典》（2015年版）收載的大毒藥材標(biāo)準(zhǔn)的可控性相對較強(qiáng)，已針對其中22種中的14種建立了含量測定方法。但在地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中，大多毒性藥材尚未建立與毒性相關(guān)的檢測方法，標(biāo)準(zhǔn)的可控性較低，如在25種大毒藥材中，僅雷公藤和雪上一枝蒿建立了毒性相關(guān)的檢測方法［19］。

《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（中華人民共和國國務(wù)院令第23號）［20］中將生馬錢子、生川烏、生草烏、生巴豆、斑蝥、鬧洋花、紅粉、天仙子、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生甘遂、生狼毒、生千金子、蟾酥、洋金花、雄黃、輕粉、砒石、砒霜、水銀、青娘蟲、紅娘蟲、生藤黃、生雪上一枝蒿、紅生丹和白降丹列入毒劇藥管理的28種中藥材（大毒藥材）。匯總見表5。

表5 部頒標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)中藥毒性藥材

2.5 中藥不良反應(yīng)監(jiān)測堪稱重中之重

中藥臨床不良反應(yīng)是中藥安全性評價(jià)全過程的重要組成部分和主要評價(jià)依據(jù)。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告（2019）》［21］，2019年累計(jì)收到《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》151.4萬份，涉及懷疑藥品163.5萬例次，其中中藥占12.7%。涉及《國家基本藥物目錄》（2018版）中成藥共268個(gè)品種，不良反應(yīng)/事件報(bào)告8.9萬例次，其中嚴(yán)重報(bào)告6 692例次（7.6%）。2019年國家基本藥物中成藥部分7大類中，藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告總數(shù)由多到少依次為內(nèi)科用藥、骨傷科用藥、婦科用藥、外科用藥、耳鼻喉科用藥、兒科用藥、眼科用藥。涉及懷疑藥品19.9萬例次，其中中藥占7.1%。按照劑型分類，整體報(bào)告中注射劑占63.3%，嚴(yán)重報(bào)告中注射劑占74.3%。所有注射劑報(bào)告中，中藥注射劑占9.1%。中藥不良反應(yīng)發(fā)生排名前5位的類別分別是理血?jiǎng)┲谢钛鏊帲?8.4%），清熱劑中清熱解毒藥（11.4%），補(bǔ)益劑中益氣養(yǎng)陰藥（6.8%），開竅劑中涼開藥（6.1%），祛濕劑中清熱除濕藥（5.7%）。嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告的例次數(shù)排名前5位的類別分別是理血?jiǎng)┲谢钛鏊帲?9.8%），補(bǔ)益劑中益氣養(yǎng)陰藥（13.0%），開竅劑中涼開藥（10.5%），清熱劑中清熱解毒藥（8.6%），解表劑中辛涼解表藥（3.8%）。按照給藥途徑分布，注射給藥占45.5%，口服給藥占46.4%，其他給藥途徑占8.1%。注射給藥中，靜脈注射給藥占98.5%，其他注射給藥占1.5%。中藥不良反應(yīng)的常見因素主要包括“與功效相關(guān)的不良反應(yīng)”、“與指標(biāo)成分相關(guān)的不良反應(yīng)”、“與輔料相關(guān)的不良反應(yīng)”、以及“與溶媒相關(guān)的不良反應(yīng)”幾類。重視毒性中藥的不良反應(yīng)監(jiān)測管理，依托現(xiàn)有規(guī)范化的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與報(bào)告體系，正確認(rèn)識(shí)并對待毒性中藥不良反應(yīng)，為毒性中藥科學(xué)合理應(yīng)用提供依據(jù)和對策，有助于中藥現(xiàn)代化以及全球化。

總體而言，中藥獲批上市并不是安全性評價(jià)的終點(diǎn)，而是安全性評價(jià)的重新開始，特別是研究薄弱的特殊毒性更是要開展上市后的安全性再評價(jià)，如生殖毒性、遺傳毒性和致癌試驗(yàn)等。還有特殊用藥人群更不可忽視，如兒童和老年人用藥等。

3 藥物警戒應(yīng)貫穿于藥品全生命周期

3.1 藥物警戒概念的變化

1974年藥物警戒（pharmacovigilance，PV）概念在法國問世，著重強(qiáng)調(diào)藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的監(jiān)測。2002年，WHO重新對PV進(jìn)行了定義［22］，指出PV不僅涉及藥物ADR，還涵蓋其他所有與藥物相關(guān)的科學(xué)研究與活動(dòng)，即為一系列發(fā)現(xiàn)、評價(jià)、認(rèn)識(shí)和預(yù)防藥物不良作用或其他任何與藥物相關(guān)問題的科學(xué)和活動(dòng)。PV的涵蓋范圍從原來的上市后安全信號的收集、識(shí)別、分析、評估和風(fēng)險(xiǎn)管理延展到藥物的研發(fā)階段。國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)（Council for International Organi?zations of Medical Sciences，CIOMS）在2005年制定并發(fā)布的CIOMSⅥ《臨床試驗(yàn)安全信息管理》［23］中明確，PV也包括上市前（臨床試驗(yàn)期間）安全信息的收集、監(jiān)測和評估；風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)最小化概念也適應(yīng)于上市前藥物。

3.2 藥物警戒執(zhí)行國際通行標(biāo)準(zhǔn)

我國臨床試驗(yàn)期間PV制度與技術(shù)體系建設(shè)起步較晚。2017年6月1日，中國正式加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)委員會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）成員國，加速了藥品監(jiān)管與國際全面接軌的進(jìn)程。

2018年1月25日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)二級指導(dǎo)原則的公告》［24］（2018年第10號），要求“自2018年5月1日起，藥物臨床研究期間報(bào)告嚴(yán)重且非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)適用《E2A：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《M1：監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典（Med DRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個(gè)例安全報(bào)告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》”。

2018年7月在原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評審批程序的公告》［25］（2018年第50號）中明確要求：① 對于藥物臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和毒理研究提示重大安全性風(fēng)險(xiǎn)信號，申請人應(yīng)按照《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》中相關(guān)要求向藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）遞交（個(gè)例）安全性報(bào)告。藥審中心可根據(jù)審查需要，要求申請人修改臨床試驗(yàn)方案，必要時(shí)暫停臨床試驗(yàn)。②申請人在獲得首次臨床試驗(yàn)許可后，應(yīng)定期向CDE提供藥物研發(fā)期間安全性更新報(bào)告。CDE可根據(jù)審查情況，要求申請人調(diào)整報(bào)告周期。逾期未提交的，申請人應(yīng)暫停藥物臨床試驗(yàn)［26］。

在2020年新修訂的《藥品管理法》［1］中明確國家建立PV制度，以及申辦者及藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)承擔(dān)的責(zé)任和義務(wù)。

在2020年7月1日起實(shí)施的新版《藥品注冊管理辦法》［27］第二十八條中也提出申辦者應(yīng)當(dāng)定期在CDE網(wǎng)站提交研發(fā)期間安全性更新報(bào)告；對于藥物臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告等內(nèi)容。根據(jù)安全性風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度，申辦者應(yīng)采取藥監(jiān)部門依職責(zé)可以責(zé)令調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、暫?；蛘呓K止藥物臨床試驗(yàn)。

為落實(shí)上述法律法規(guī)及公告要求，自2018年初，CDE開展了PV體系建設(shè)和標(biāo)準(zhǔn)的研究制定工作，發(fā)布了系列相關(guān)的技術(shù)文件和規(guī)范。2018年4月27日發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》［28］中明確了我國藥物臨床試驗(yàn)期間可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（Suspected Unex?pected Serious Adverse Reaction，SUSAR）快速報(bào)告的目的、范圍、內(nèi)容、時(shí)間與時(shí)限、報(bào)告途徑與方法、報(bào)告責(zé)任主體和監(jiān)管主體等相關(guān)要求。2018年7月30日發(fā)布的《E2B（R2）安全性消息處理和個(gè)例安全性報(bào)告技術(shù)規(guī)范》［29］中對個(gè)例安全性報(bào)告數(shù)據(jù)的報(bào)告明確了細(xì)則要求。2020年7月1日發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)期間安全信息評估與管理規(guī)范（試行）》［30］和《研發(fā)期間安全性更新報(bào)告管理規(guī)范（試行）》［31］，明確了藥物臨床試驗(yàn)期間安全風(fēng)險(xiǎn)管理中申請人的主體責(zé)任、監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)督責(zé)任以及相關(guān)工作程序；明確了研發(fā)期間安全性更新報(bào)告（Devel?opment Safety Update Report，DSUR）內(nèi)容、格式、報(bào)告途徑和相關(guān)程序等方面的要求。

3.3 臨床試驗(yàn)期間的風(fēng)險(xiǎn)控制

申請人（申辦者）是藥物臨床試驗(yàn)安全風(fēng)險(xiǎn)管理的主體責(zé)任人。申請人（申辦者）在臨床試驗(yàn)過程中應(yīng)嚴(yán)格遵守相關(guān)法律法規(guī)，確實(shí)承擔(dān)起主體責(zé)任。

中藥新藥臨床試驗(yàn)過程也有出現(xiàn)嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)的案例。如2008年5月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局收到正在進(jìn)行的6類復(fù)方制劑“仙牛健骨顆?！雹笃谂R床試驗(yàn)期間發(fā)生的嚴(yán)重不良事件“急性肝損傷”［32］的報(bào)告。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局立即啟動(dòng)了全面調(diào)查。4批臨床用樣品急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，動(dòng)物死亡率分別為60%（1次·d-1），95%，80%和75%（2次·d-1），但該藥在申請臨床時(shí)的研究中并未見任何急性毒性數(shù)據(jù)支持。但僅根據(jù)急性毒性試驗(yàn)結(jié)果尚無法判斷該藥是否具有肝毒性，尚需進(jìn)行重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)檢查發(fā)現(xiàn)主要問題如下：①臨床試驗(yàn)方案在安全性方面存在嚴(yán)重缺陷，6個(gè)月的療程僅設(shè)計(jì)了用藥前后各1次的安全性檢查，且肝功能指標(biāo)不全面，如缺膽紅素指標(biāo)；在Ⅱ期臨床試驗(yàn)已有1例發(fā)生嚴(yán)重肝損傷的情況下，Ⅲ期方案在安全性方面并未作任何修改。②Ⅲ期臨床試驗(yàn)的知情同意書內(nèi)容過于簡單，未告知受試者任何可能的不良反應(yīng)，未描述Ⅱ期試驗(yàn)中出現(xiàn)肝損傷的情況。③倫理委員會(huì)也未要求申辦者和研究者修改Ⅲ期方案，增加反映肝功能損害的相應(yīng)指標(biāo)。且在Ⅲ期試驗(yàn)發(fā)生多起嚴(yán)重肝損傷的嚴(yán)重不良事件后，也未采取有力的干預(yù)措施，如召回受試者進(jìn)行安全性檢查和及時(shí)暫停臨床試驗(yàn)等。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)檢查結(jié)果綜合考慮，認(rèn)為發(fā)生的嚴(yán)重不良事件與藥物自身毒性有明確相關(guān)性，最終責(zé)令終止了該臨床試驗(yàn)。

雖然此次查明該嚴(yán)重不良事件系藥物所致，該藥處方由淫羊藿、補(bǔ)骨脂和杜仲等7味藥組成，尚無更多數(shù)據(jù)支持可找到與肝毒性直接相關(guān)的原因，需要深入研究。此外，在研究中發(fā)現(xiàn)對照藥也出現(xiàn)了明顯的不良反應(yīng)，因此建議應(yīng)對已上市對照藥物進(jìn)行再評價(jià)。

通過該案例，說明中藥臨床試驗(yàn)期間的安全性不容忽視，同時(shí)也引發(fā)了我們對中藥臨床研究及監(jiān)管工作中諸多問題的思考。

3.4 臨床期間變更的風(fēng)險(xiǎn)控制

依據(jù)《藥品注冊管理辦法》［31］，在藥物臨床試驗(yàn)期間，發(fā)生藥物臨床試驗(yàn)方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者新發(fā)現(xiàn)，申請人應(yīng)當(dāng)充分評估對受試者安全的影響。申請人評估認(rèn)為不影響受試者安全的，可直接實(shí)施并在藥物DSUR中報(bào)告。申請人評估認(rèn)為可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)當(dāng)向CDE提出補(bǔ)充申請。

建議關(guān)注《藥品注冊管理辦法》相關(guān)配套文件《藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示管理制度》《藥物臨床試驗(yàn)期間藥物研發(fā)期間安全性更新報(bào)告要求及管理規(guī)定》《藥物臨床試驗(yàn)過程中一般風(fēng)險(xiǎn)管控及責(zé)令暫停、終止工作程序》等。

3.5 上市后不斷完善說明書安全性內(nèi)容

《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016-2030年）》［33］中指出，“開展中成藥上市后再評價(jià)，加大中成藥二次開發(fā)力度，開展大規(guī)模、規(guī)范化臨床試驗(yàn)，培育一批具有國際競爭力的名方大藥”。6萬個(gè)已批準(zhǔn)上市的中藥制劑批準(zhǔn)文號僅有15%～35%的批準(zhǔn)文號有生產(chǎn)上市信息，約2000個(gè)中藥制劑品種處于休眠狀態(tài)（無廠家生產(chǎn)）。部分中成藥功能主治描述寬泛且臨床支持依據(jù)不足，迫切需要對此類中成藥進(jìn)行安全性和有效性的再評價(jià)，有依據(jù)的修訂功能主治，完善精準(zhǔn)的臨床用藥定位。由于病例入選數(shù)量及標(biāo)準(zhǔn)限制，Ⅰ～Ⅲ期臨床研究有效性和安全性研究存在一定局限性，且無法提供更多實(shí)際臨床用藥中的藥物反應(yīng)，如患者年齡、機(jī)體狀態(tài)、藥物相互作用等因素。許多說明書中安全項(xiàng)內(nèi)容至今仍為“尚不明確”。這些缺課內(nèi)容需要及時(shí)補(bǔ)充完成，需要申請人及監(jiān)管部門重視，并不斷推進(jìn)中藥的再評價(jià)工作。

藥品說明書在新藥研究的整個(gè)生命周期中應(yīng)處于動(dòng)態(tài)更新的過程。應(yīng)根據(jù)非臨床安全性數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)、以及上市后的基礎(chǔ)研究和不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)持續(xù)進(jìn)行更新和完善。以某新藥為例，自2010年11月FDA批準(zhǔn)上市后，原版說明書中關(guān)于生殖毒性信息處于不斷更新狀態(tài)；2012年3月第二版以及2013年6月第三版說明書內(nèi)容中陸續(xù)增補(bǔ)了胚胎-胎兒毒性相應(yīng)內(nèi)容；2014年2月國內(nèi)新藥研究申請時(shí)的申報(bào)材料中增加了關(guān)于“雄性、雌性食蟹猴的生育力和早期胚胎發(fā)育”的相應(yīng)內(nèi)容；2018年6月最新版本說明書中增補(bǔ)了臨床診斷的妊娠中，重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)信息（表6）。

表6 藥物警戒中的某新藥說明書生殖毒性信息更新

3.6 關(guān)注上市后變更的安全性

《藥品注冊管理辦法》中有關(guān)藥品上市后的變更內(nèi)容包括：上市許可持有人應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對已上市藥品的持續(xù)管理。《藥品注冊批件》及附件要求持有人在藥品上市后開展相關(guān)研究工作的，如上市后完成大樣本量的安全性評價(jià)、完成相應(yīng)的生殖毒性研究，針對毒性及作用機(jī)制進(jìn)行探索，完成附條件批準(zhǔn)的相應(yīng)要求等等，持有人應(yīng)當(dāng)按照批件要求在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成并按要求申報(bào)補(bǔ)充。此外，應(yīng)根據(jù)《已上市中藥變更及申報(bào)資料》的相應(yīng)情況，按照其對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度，分為審批類變更、備案類變更和報(bào)告類變更3類。分清生產(chǎn)過程中的重大、中等或微小變更，確定是屬于中藥改良型新藥，還是按照補(bǔ)充申請申報(bào)。按照說明書中涉及有效性內(nèi)容的變更或補(bǔ)充完善安全性內(nèi)容的變更，均有相關(guān)要求。藥品說明書是臨床合理用藥的主要參考依據(jù)，應(yīng)結(jié)合上市后應(yīng)用及不良反應(yīng)等持續(xù)監(jiān)測，不斷完善說明書中不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、禁忌、特殊用藥人群、藥物相互作用、用量用法以及用藥周期等與臨床用藥安全性相關(guān)的內(nèi)容。國家藥品監(jiān)督管理局也動(dòng)態(tài)監(jiān)測上市后的不良反應(yīng)情況，如2020年以來陸續(xù)發(fā)布雙黃連顆粒等口服制劑、川貝枇杷制劑、黃連上清制劑、復(fù)方三七補(bǔ)血膠囊、麝香保心丸、鼻炎康片、心腦康制劑等藥品說明書修訂的公告，增加或完善了說明書中的警示語、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)和禁忌等安全性信息。

事實(shí)證明，加強(qiáng)藥品全生命周期的安全性監(jiān)管尤為重要，除了一些毒性或不良反應(yīng)能夠在新藥研發(fā)的各個(gè)階段中發(fā)現(xiàn)，但尚有較多的毒性或不良反應(yīng)是在非臨床研究、局限性的臨床試驗(yàn)以及上市后應(yīng)用過程中未能被發(fā)現(xiàn)或被忽略的。

4 結(jié)語

綜上所述，中藥源于臨床實(shí)踐，最后又回到臨床，有基本的臨床個(gè)體或群體用藥經(jīng)驗(yàn)及安全性信息，又經(jīng)過系統(tǒng)規(guī)范的非臨床安全性評價(jià)和臨床試驗(yàn)，到最終作為中成藥上市，期間安全性評價(jià)應(yīng)始終貫穿于全過程。針對中藥的特殊性，安全性風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)貫穿于中藥材的種植和溯源、炮制和加工、生產(chǎn)工藝和全過程質(zhì)控，也要體現(xiàn)在系統(tǒng)規(guī)范及有針對性的毒理學(xué)研究、規(guī)范和風(fēng)險(xiǎn)可控的臨床試驗(yàn)以及上市后的再評價(jià)的全過程之中。目前，針對源于中藥臨床實(shí)踐的人用經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)、非臨床安全性評價(jià)及臨床試驗(yàn)期間和上市后的PV與風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管制度及體系，均已建立了溝通交流制度和評價(jià)體系。這一過程應(yīng)體現(xiàn)申請人或上市許可持有人的主體責(zé)任，不僅需要研發(fā)機(jī)構(gòu)、安全性評價(jià)機(jī)構(gòu)本著為用藥人群安全負(fù)責(zé)的科學(xué)評價(jià)，提升安全管理意識(shí)和能力，同時(shí)也需要監(jiān)管部門切實(shí)履行監(jiān)管職責(zé)，切實(shí)保護(hù)好受試者和患者的安全。