亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        藥物研究中的遺傳毒性雜質(zhì)控制淺析

        2020-02-18 01:31:32張立穎劉旭亮郭統(tǒng)山
        山東化工 2020年1期
        關(guān)鍵詞:致癌性毒理學(xué)用藥量

        張立穎,劉旭亮,郭統(tǒng)山

        (1.山東理工大學(xué),山東 淄博 255049;2.山東新華制藥股份有限公司,山東 淄博 255086)

        2018年7月5日,歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布公告:因在華海藥業(yè)原料藥纈沙坦中發(fā)現(xiàn)一種可能致癌的雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺(NDMA),宣布對華海藥業(yè)進(jìn)行調(diào)查[1]。2018年11月29日,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布警示函,暫時(shí)禁止中國華海藥業(yè)生產(chǎn)的所有原料藥及使用其原料藥生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品進(jìn)入美國市場[2]。由此,因NDMA導(dǎo)致的華海藥業(yè)原料藥纈沙坦事件全面爆發(fā),關(guān)于遺傳毒性雜質(zhì)對藥品質(zhì)量的影響引起全社會(huì)廣泛關(guān)注。本文對國內(nèi)外相關(guān)遺傳毒性的法規(guī)、指導(dǎo)原則和技術(shù)要求進(jìn)行了整理和分析。

        1 ICH中的相關(guān)文件

        ICH針對藥品質(zhì)量的相關(guān)文件包括Q3和ICH-M7。ICH-M7的基本理念是專注于可誘變DNA導(dǎo)致癌癥的化合物;對其風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行評估,建立控制限度與控制方法。

        ICH-M7指南中根據(jù)誘變性和致癌性及其控制措施對雜質(zhì)分成5類[4],第1類為已知誘變致癌性;第2類為已知具有誘變性,但致癌效應(yīng)未知;第3類為含有警示結(jié)構(gòu),但與原料藥無關(guān)且無誘變性數(shù)據(jù);第4類為含有警示結(jié)構(gòu)但與原料藥相同,經(jīng)測試無誘變性;第5類為無警示結(jié)構(gòu)或有警示結(jié)構(gòu)但有充分?jǐn)?shù)據(jù)證明其不具備誘變性和致癌性。針對這5種分類有不同的雜質(zhì)限度控制要求,第1類雜質(zhì)應(yīng)在藥品中予以嚴(yán)格控制,應(yīng)通過工藝路線改變等手段盡量避免存在這些雜質(zhì),若不能避免則應(yīng)制訂嚴(yán)格的雜質(zhì)限度指標(biāo)。

        2 EMA相關(guān)規(guī)定

        EMA頒布的《基因毒性雜質(zhì)限度指南》中對潛在遺傳毒性化合物的控制限度進(jìn)行了闡述。采用TTC(毒理學(xué)關(guān)注的閾值)法對其限度進(jìn)行控制,TTC用于定義那些不會(huì)產(chǎn)生顯著致癌性或其他毒性作用、但又未明確研究的化合物的“常見暴露量”,按FDA相關(guān)規(guī)定該值為1.5 μg/人/d。并規(guī)定“對于含有可能引起遺傳毒性結(jié)構(gòu)的化合物,其TTC應(yīng)嚴(yán)格10倍(0.15 μg/d)”,也就是說,藥品中的遺傳毒性雜質(zhì)按藥品最大服用劑量計(jì),每日雜質(zhì)的服用量不得大于其TTC值,據(jù)此計(jì)算藥品中該類雜質(zhì)的允許限度。

        用TTC評估原料藥中的遺傳毒性雜質(zhì)限度,1.5 μg/d(相當(dāng)于十萬分之一的患癌風(fēng)險(xiǎn))是可以接受的。基于TTC值控制遺傳毒性雜質(zhì)是非常保守的,因?yàn)檫@只是根據(jù)從產(chǎn)生50%腫瘤發(fā)生率(TD50)到十萬分之一致癌率的劑量線性推導(dǎo)得到的,而且TD50數(shù)據(jù)是用最敏感的動(dòng)物和最敏感的部位研究得到的(幾個(gè)“最壞條件”假設(shè))。

        對于有明確毒性參數(shù)的對于有確切毒性數(shù)據(jù)(長期毒性研究)的致癌性物質(zhì)不宜使用TTC概念,應(yīng)進(jìn)行特定化合物風(fēng)險(xiǎn)評估。

        3 NDMA雜質(zhì)的限度計(jì)算

        根據(jù)ICH-M7和EMA相關(guān)指南,該類雜質(zhì)可根據(jù)其毒性參數(shù)如TD50(Median Toxic Dose)、NOEL(No Observed Effect Level)或BMDL10(BenchMark Dose Lower Confidence Limit 10%)等進(jìn)行計(jì)算每日的可接受的攝入量,根據(jù)每日攝入量來計(jì)算藥品中該類雜質(zhì)的控制限度要求。

        國內(nèi)外藥學(xué)網(wǎng)站中未查詢到本品的NOEL和BMDL10值,但從美國國家圖書館(NLM)的TOXNET中可檢索到本品的TD50值如圖1[5]。

        圖1 TOXNET中的NDMA的遺傳毒理學(xué)數(shù)據(jù)

        可采用TD50值對NDMA的雜質(zhì)控制限度進(jìn)行計(jì)算:圖1中顯示NDMA在Monkey(包括Rhesus和Cynomulgus)中無致癌風(fēng)險(xiǎn)或未進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn);在Rat與Mouse中的TD50值分別為0.0959 mg/kg /d和0.189 mg/kg /d。在這種情況下需按照更為嚴(yán)格的Mouse的TD50值0.0959 mg/kg/d來計(jì)算成人每日最大攝入量為:

        0.0959 mg/kg/d×50 kg*/50000**=0.0000959 mg/d=0.959 μg/d

        注:*成人的體重按50 kg計(jì);**按十萬分之一概率致癌劑量線性外推,根據(jù)TD50的計(jì)算值為50000。

        原料中的具體雜質(zhì)限量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)每日用藥量和用藥周期進(jìn)行調(diào)整。若按照纈沙坦制劑在整個(gè)生命周期中每日最大用藥量0.32 g計(jì)算,其中的NDMA限量應(yīng)為:

        成人每日最大攝入量/每日最大用藥量=0.1 μg /0.32 g=0.00003%=0.3 ppm

        按潛在遺傳毒性雜質(zhì)的TTC值在用藥周期達(dá)10年以上時(shí)為0.15 μg/d的限度進(jìn)行計(jì)算,NDMA的雜質(zhì)限度計(jì)算如下:

        TTC值/每日最大用藥量=0.15μg /0.32g=0.000045%=0.45ppm

        上述兩種方法計(jì)算的NDMA的雜質(zhì)限度指標(biāo)相差不大,根據(jù)其遺傳毒性數(shù)據(jù)計(jì)算的結(jié)果更為嚴(yán)格。

        4 結(jié)語

        本文結(jié)合ICH和EMA等相關(guān)文件對NDMA的雜質(zhì)分類和控制要求進(jìn)行了分析,根據(jù)其毒理學(xué)數(shù)據(jù)計(jì)算出其控制限度,據(jù)此方法可以進(jìn)行其他遺傳毒性雜質(zhì)的限度研究工作。

        國內(nèi)對藥品中遺傳毒性雜質(zhì)的控制要求正在不斷完善中,相關(guān)指導(dǎo)原則要求以毒理學(xué)研究結(jié)果作為藥品雜質(zhì)限度的制定依據(jù),但目前國內(nèi)尚無相關(guān)技術(shù)規(guī)范、要求指導(dǎo)雜質(zhì)的毒理學(xué)評價(jià),均以ICH和EMA等相關(guān)指南為研究依據(jù)。隨著對相關(guān)法規(guī)及指導(dǎo)原則的理解,國內(nèi)對遺傳毒性雜質(zhì)的研究水平和認(rèn)知程度會(huì)不斷提高,更好的保障人民群眾的用藥安全。

        猜你喜歡
        致癌性毒理學(xué)用藥量
        了解致癌物分類
        食品中黃曲霉毒素B1檢測方法研究
        持續(xù)輸注右美托咪啶對丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼靜脈麻醉用藥量的影響分析
        健康大視野(2019年5期)2019-03-27 11:42:32
        防治生姜田病蟲草害的農(nóng)藥及使用方法
        防治生姜田病蟲草害的農(nóng)藥及使用方法
        讀者信箱
        PM2.5毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)染毒方法及毒理學(xué)效應(yīng)
        持續(xù)輸注右美托咪啶對丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼靜脈麻醉用藥量的影響
        災(zāi)害毒理學(xué)理論研究初探
        火災(zāi)毒理學(xué)若干問題的探討
        欧美黑人又大又粗xxxxx| 少妇一区二区三区乱码| 午夜蜜桃视频在线观看| 中国女人内谢69xxxxxa片| 国产成人精品日本亚洲11| 婷婷色综合成人成人网小说| 粉嫩的18在线观看极品精品| 日产一区二区三区免费看| 成人免费777777被爆出| 99国产小视频| 久久精品国产亚洲av成人无人区 | 新久久国产色av免费看| 玩弄白嫩少妇xxxxx性| 天天干成人网| 中文亚洲成a人片在线观看| 99久久婷婷国产一区| 欧美另类人妖| 国产美女免费国产| 精品女同一区二区三区在线播放器| 亚洲天堂二区三区三州| 日本无码人妻波多野结衣| 婷婷第四色| 亚洲av综合日韩精品久久| 中文字幕日韩三级片| 国产免费破外女真实出血视频| 国产一区二区在线观看我不卡| 日本免费一二三区在线| s级爆乳玩具酱国产vip皮裤| 日本久久久| 国产av大片久久中文字幕| 亚洲精品一区二区三区麻豆| 色婷婷综合中文久久一本| 97无码人妻一区二区三区蜜臀 | 精品亚洲一区二区视频| 国产肥熟女免费一区二区| 毛多水多www偷窥小便| 久久尤物av天堂日日综合| 中文字幕人妻精品一区| 久久久久99精品成人片直播| 国产午夜视频在永久在线观看| 中文字幕丰满人妻有码专区|