姜紅浩，田慶均，趙 芬，范 昉，周小勇

角層下膿皰病又稱為斯內(nèi)登-威爾金森綜合征（Sneddon-Wilkinson syndrome），是一種原因不明的慢性良性復(fù)發(fā)性膿皰性皮膚病，現(xiàn)報(bào)告5 例角層下膿皰病患者。

1 臨床資料

1.1 基本信息

2014 年1 月—2017 年6 月共診斷角層下膿皰病患者5 例，均為女性，基本臨床信息見表1。診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,2]：①皮損特點(diǎn)：紅斑基礎(chǔ)上水皰、膿皰，部分排列呈環(huán)形，尼氏征陰性；②組織病理檢查：角層下膿皰，皰內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集，直接及間接免疫熒光檢查未見表皮細(xì)胞間及基底層抗體沉積；③膿液細(xì)菌培養(yǎng)陰性；④既往無銀屑病病史、典型銀屑病皮損及組織病理表現(xiàn)。

例2 既往有未分化結(jié)締組織病病史1 年，起病前有醋酸潑尼松、羥氯喹及骨化三醇用藥史1 個(gè)月；例3 既往有原發(fā)性血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧

表1 5例角層下膿皰病患者臨床資料

圖1 角層下膿皰病患者典型皮損及組織病理

血及甲狀腺功能減退癥病史1 年。余3 例患者起病前無可疑誘因。所有患者初發(fā)時(shí)均表現(xiàn)為紅斑、水皰及鱗屑，在早期曾被誤診為體癬、玫瑰糠疹、多形紅斑等疾??；病程中，皮損不斷反復(fù)加重，均泛發(fā)于軀干及四肢，以皺折部位為著（圖1a）；組織病理提示有角層下膿皰（圖1b），直接免疫熒光檢查陰性。5 例患者住院期間，伴低熱4 例（體溫37.7 ～38.2℃）；伴高熱1 例（體溫39.8℃）。3 例患者出院后因藥物減量或不規(guī)則停藥致皮損復(fù)發(fā)再次住院。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.2.1 感染相關(guān)檢查 5 例患者中，3 例患者多次行皰液的細(xì)菌、真菌及皰疹病毒檢查，均陰性。例5 在住院后期皰液中培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌金黃亞種，考慮為繼發(fā)感染。例2 入院時(shí)巨細(xì)胞病毒抗體-IgG 陽性，EBV-DNA 陽性（3.17×104copys/ml），治療后EBVDNA 下降至1.31×104copys/ml。

1.2.2 免疫相關(guān)檢查 例1 抗核抗體陽性（1:100）核仁型，抗 Scl-70（±），抗RNP/Sm、dsDNA、SSA、SSB 抗體陰性；例2 抗核抗體陽性（1:100）核顆粒型+核仁型，RNP/Sm 陽性(++)，抗dsDNA、SSA、SSB、Scl-70 抗體陰性。余3 例患者自身抗體陰性。

1.2.3 血液系統(tǒng)相關(guān)檢查 2 例患者白細(xì)胞總數(shù)輕度升高，分別為10×109/L 和13.10×109/L[正常值（4 ～10）×109/L]；5 例患者均有不同程度貧血，血紅蛋白 40 ～110 g/L（120 ～160 g/L），其中例3 為自身免疫性溶血性貧血，直接及間接Coomb 試驗(yàn)均陽性。例3 血 小 板80×109/L[（100 ～300）×109/L]。例1血清免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)異常M 帶（IgA-κ 型），尿中未檢出本周蛋白，尿常規(guī)提示尿蛋白++，尿隱血+，進(jìn)一步骨髓檢查提示骨髓有核細(xì)胞增生明顯活躍，可見單克隆增生的漿細(xì)胞，約占有核細(xì)胞的1%。

1.2.4 血生化及炎癥相關(guān)指標(biāo) 5 例患者肝腎功能均正常；C 反應(yīng)蛋白均明顯升高（60～131.00 mg/L）（≤10 mg/L）；紅細(xì)胞沉降率增快（46 ～121 mm/h）（0 ～20 mm/h）。

1.2.5 組織病理及免疫熒光 5 例患者組織病理表現(xiàn)基本一致：角層下膿皰形成，皰內(nèi)可見大量中性粒細(xì)胞，表皮不同程度增生，真皮淺層不等量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤。直接免疫熒光檢查陰性。

1.3 治療與轉(zhuǎn)歸

例1，病程4 年余。前3 年皮損局限于腋窩，未規(guī)律診治。1 年前，皮損增多，在外院予醋酸潑尼松40 mg 每日1 次、硫酸羥氯喹0.2 g 每日2 次口服，2 周后皮損消退，自行停藥后復(fù)發(fā)，再次使用原劑量相同藥物，皮損無消退。本次入院后予柳氮磺吡啶1.0 g 每日3 次口服，7 d 后皮損部分消退。隨后6個(gè)月，柳氮磺吡啶仍原劑量維持治療，偶有少量新發(fā)紅斑但無膿皰。

例2，病程1 年。起病前1 個(gè)月，因未分化結(jié)締組織病，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉60 mg 每日1次靜脈滴注，療程2 周；1 個(gè)月后糖皮質(zhì)激素減量至醋酸潑尼松20 mg 每日1 次口服時(shí)軀干部出現(xiàn)紅斑。入院后調(diào)整為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg 每日1 次靜脈滴注，治療5 d 皮損無消退，且在紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)膿皰。確診為角層下膿皰病后，甲潑尼龍琥珀酸鈉逐漸減量，添加柳氮磺吡啶1.0 g 每日2 次口服，10 d 后患者新發(fā)膿皰減少，但時(shí)有反復(fù)。停用柳氮磺吡啶，改為阿維A 膠囊20 ～40 mg 每日口服；因EBV-DNA 及巨細(xì)胞病毒抗體-IgG 陽性，予注射用更昔洛韋0.25 g 每日2 次靜脈滴注。治療2 周后，患者皮損部分消退，阿維A 膠囊40 mg/d 繼續(xù)治療1個(gè)月后減量至20 mg/d，維持治療6 個(gè)月停藥，無復(fù)發(fā)。

例3，病程1 年余。入院時(shí)皮損泛發(fā)全身，既往有自身免疫性溶血性貧血病史1 年。入院后給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 每日1 次靜脈滴注；柳氮磺吡啶1.0 g 每日2 次口服，患者皮損消退。糖皮質(zhì)激素逐漸減量，柳氮磺吡啶原劑量維持不變，1 個(gè)月后停藥。隨訪6 個(gè)月，偶有少量新發(fā)紅斑、膿皰。

例4，病程3 年余。首次發(fā)病時(shí)，于外院按多形紅斑給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 每日1 次靜脈滴注，3 日后紅斑完全消退。停藥1 周后皮損復(fù)發(fā)并逐漸加重，再次給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 每日1 次靜脈滴注共22 d，基愈后甲潑尼龍片調(diào)整為20 mg 每日1 次。減量期間皮損再次泛發(fā)全身并伴低熱。因患者為育齡期女性，給予氨苯砜50 mg 每日2 次口服，15 日后皮損消退，氨苯砜調(diào)整為25 mg 每日2 次口服，1 個(gè)月后谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升至350 U/L（正常值0 ～40 U/L），遂停氨苯砜，改用環(huán)孢素軟膠囊100 mg 每日2 次口服，2 周后皮損完全消退。其后皮損時(shí)有復(fù)發(fā)。本次發(fā)作時(shí)口服環(huán)孢素軟膠囊150 mg 每日2 次，病情無緩解。明確診斷后在原用藥基礎(chǔ)上給予秋水仙堿0.25 g 每日2 次口服，3周后皮損基本消退。原治療方案不變，患者持續(xù)用藥1 年后開始逐漸減少藥量至秋水仙堿片 0.25 g 每日1次、環(huán)孢素軟膠囊50 mg 每日3 次口服，皮損無復(fù)發(fā)。

例5，病程2 年余。曾診斷為多形紅斑入院治療3 次，每次在使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 每日1 次靜脈滴注治療后均有效，但當(dāng)調(diào)整至口服醋酸潑尼松20 mg 每日1 次時(shí)，皮損均出現(xiàn)復(fù)發(fā)。本次發(fā)作時(shí)再次使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 每日1 次靜脈滴注，病情無緩解。明確診斷后，在原用藥基礎(chǔ)上添加注射用甲氨蝶呤10 mg 每周1 次靜脈滴注（共2 次）；阿維A 膠囊20 ～40 mg/d（共12 d），紅斑及膿皰部分消退。阿維A 膠囊40 mg/d 服用至1 個(gè)月后，逐漸減量，減至10 mg/d 并維續(xù)1 年，偶有少量新發(fā)皮損。

討論

角層下膿皰病好發(fā)于女性，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與膿皰性銀屑病、良性或惡性IgA 異常蛋白血癥、多發(fā)性骨髓瘤、壞疽性膿皮病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能亢進(jìn)等疾病相關(guān)[1-3]。在筆者報(bào)導(dǎo)的5 例患者中，3 例實(shí)驗(yàn)室檢查有抗自身抗體異常，如抗核抗體、抗 Scl-70、抗RNP/Sm、Coomb 試驗(yàn)（抗人球蛋白）等；1 例檢測出M 蛋白，骨髓檢查示1%單克隆漿細(xì)胞；1 例顯示EB 病毒復(fù)制。上述實(shí)驗(yàn)室異常，提示自身免疫功能紊亂、EB 病毒活化及血液系統(tǒng)疾病（如淋巴瘤等）可能參與角層下膿皰病的發(fā)病。

角層下膿皰病目前尚缺乏統(tǒng)一的治療方案。文獻(xiàn)報(bào)道氨苯砜、四環(huán)素、糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、維A 酸類、秋水仙堿、免疫抑制劑、紫外線治療、抗腫瘤壞死因子單抗等均對本病有效[4-7]。本文的5 例患者中，有4 例患者在早期發(fā)病時(shí)系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素均能取得較好的療效，但在減量或不規(guī)律停藥過程中，病情反復(fù)，且再次使用原劑量糖皮質(zhì)激素時(shí)多出現(xiàn)治療抵抗。筆者對于本病的治療經(jīng)驗(yàn)是：逐漸減少糖皮質(zhì)激素用量，聯(lián)合抗中性粒細(xì)胞趨化藥物如氨苯砜、柳氮磺吡啶或免疫抑制劑如環(huán)孢素、秋水仙堿、甲氨蝶呤等，或聯(lián)合使用維A 酸制劑，可以在發(fā)作期控制癥狀，在恢復(fù)期給予低劑量阿維A 或柳氮磺吡啶維持治療可以減少復(fù)發(fā)幾率。例4 由于生育需求無法使用維A 酸制劑，而以環(huán)孢素及秋水仙堿做為維持治療藥物，但在環(huán)孢素減量的過程中出現(xiàn)了多次復(fù)發(fā)，使治療時(shí)間明顯延長。鑒于復(fù)發(fā)和治療抵抗的現(xiàn)象，提示角層下膿皰病多需長期維持治療，藥物減量需緩慢。本病是由中性粒細(xì)胞為主的炎癥性皮膚病，柳氮磺吡啶及阿維A 可通過抑制中性粒細(xì)胞趨化、抗炎及調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞分化而發(fā)揮治療作用。因此，相對于糖皮質(zhì)激素、氨苯砜的肝損害的不良反應(yīng)，阿維A 及柳氮磺吡啶可能更適合于該病的維持治療。當(dāng)出現(xiàn)常規(guī)治療無效時(shí)，應(yīng)積極查找自身免疫性疾病、血液病、病毒感染等可能持續(xù)存在的誘因，如例2 曾對糖皮質(zhì)激素治療出現(xiàn)抵抗，后經(jīng)積極抗EB 病毒及阿維A 抗炎治療后，病情方獲以緩解。

目前的報(bào)道提示本病預(yù)后良好，但因其既可能是特發(fā)性的，亦可伴隨自身免疫病、血液病、腫瘤、感染等全身疾病發(fā)生[1,5]，總體預(yù)后還需更多病例隨訪觀察。對本文5 例患者長達(dá)1 年的隨訪觀察中，大部分患者需要長期維持治療方能控制復(fù)發(fā)。

本病需與其他膿皰性皮膚病相鑒別，如膿皰瘡、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、皰疹樣膿皰病、膿皰性銀屑病、IgA 型天皰瘡等，通過分析皮損分布、人群特點(diǎn)、病程規(guī)律、皰液培養(yǎng)、組織病理及直接免疫熒光檢查可資鑒別。