楊 娜，韓 玲

（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京 100038）

《中華人民共和國藥品管理法》中提出，“國家采取有效措施，鼓勵兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，對兒童用藥品予以優(yōu)先審評審批”?！吨泄仓醒雵鴦赵宏P于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》中明確提出，“支持鼓勵兒童用中成藥創(chuàng)新研發(fā)”?？梢妵腋叨戎匾暡⒐膭顑嚎浦兴幍男滤幯兄?。

兒科人群的臟器結構和生理功能與成人不同，具有與年齡和生長發(fā)育相關的特點，在兒童中開展藥物臨床研究的必要性已成為全球共識。受倫理學考慮、入選招募和評價方法等方面的限制，在兒科人群中開展大規(guī)模臨床試驗存在種種困難。目前，各監(jiān)管機構均在積極推進基于模型和（或）模擬等方法，盡可能地利用已知數(shù)據(jù)外推至兒童人群的策略，以減少不必要的臨床研究，進而加快兒童藥物的研發(fā)上市。但數(shù)據(jù)外推的原則僅限于有效性數(shù)據(jù)，對于安全性評價并不適用。中藥由于其獨特的理論體系、復雜的藥物成分及多數(shù)情況下不明確的量效關系，使得有效性數(shù)據(jù)外推也存在困難。因此，兒科中藥研發(fā)多數(shù)情況下仍然通過需要開展臨床試驗來進一步評價藥品的有效性和安全性。

1 兒科中藥品種的申報特點

2000年至今，中藥品種用于兒科人群申請臨床試驗者約46件（不包括補充申請），約為中藥品種申請臨床試驗者的1.4%；申報生產(chǎn)注冊者約28件（不包括補充申請），為中藥申請者的2.8%；批準臨床試驗者37個，約為中藥品種批準者的1.8%，批準生產(chǎn)或新藥證書者16個，約為中藥批準者的2.8%。2007年至今，申報補充申請事項者251項，約為整個中藥品種的2.6%，補充申請中批準臨床試驗者僅6項。2016年以來，隨著中心溝通交流機制的不斷完善，兒科品種的溝通交流項目也逐年增多，約占所有中藥品種的5%。

經(jīng)梳理分析近期通過溝通交流和既往申報品種申報資料，總結歸納兒科中藥品種的特點及存在的問題如下：

第一，申請兒科中藥的適應證以呼吸系統(tǒng)（上呼吸道感染、感冒、咳嗽和支氣管炎）為主，少數(shù)涉及消化（如厭食和便秘）、精神神經(jīng)（抽動癥）和皮膚（濕疹和特應性皮炎）等系統(tǒng)，個別品種針對手足口病、病毒性心肌炎和地中海貧血等。多數(shù)適應癥為兒童常見病、多發(fā)病，很少有嚴重危及生命的適應證等。

第二，劑型以顆粒、糖漿、口服液或合劑為主，另外還有片劑（咀嚼片、分散片）、丸劑、散劑、貼劑（臍貼、貼膏）、露、噴霧劑、膠囊、栓劑和注射劑等。多數(shù)劑型為兒童適宜劑型，但某些劑型對特定年齡人群并不適宜，可能會有安全性風險。

第三，自古以來，中醫(yī)兒科就是一個獨立的學科，有與成人不同的疾病認識和組方理論，但申報的兒童用中藥新藥（非兒童特有疾病）往往直接單獨申報兒童適用人群，缺乏成人用藥臨床試驗數(shù)據(jù)。已上市中藥擬增加兒童使用人群，大部分屬早年獲批的藥品，亦缺乏成人臨床試驗數(shù)據(jù)支持。

第四，補充申請事項以改劑型或改給藥途徑、改工藝（包括變更輔料等）、增加兒科用藥人群、變更用法用量、增加規(guī)格、修訂說明書相關項目為主。由于歷史原因，既往已上市品種處方中可能存在毒性藥材或現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)的有安全性風險擔憂的藥味或特殊配伍。說明書適應證表述較為寬泛，如有的是純中醫(yī)表述、病證結合表述和單純癥狀表述等；用法用量方面有的表述不規(guī)范，如“兒童酌減”、“遵醫(yī)囑”；有的用量為劑量范圍或雖固定劑量但年齡段跨度過大；有的劑量與規(guī)格不匹配。說明書安全性提示相關內(nèi)容較少或表述不規(guī)范。已上市品種安全性數(shù)據(jù)收集多不全面，風險提示內(nèi)容不夠，如上市多年【不良反應】仍為“尚不明確”等。

第五，無論是新藥還是補充申請品種，多數(shù)均未開展過相關年齡段幼齡動物非臨床安全性研究。

第六，申報資料中對立題依據(jù)的風險獲益評估不夠全面，對安全性風險措施以及對患兒的保護措施等不夠完善；臨床研究中涉及年齡段跨度均較大，以1～14歲和3～14歲最為常見，且臨床研究中劑量設置的依據(jù)不足。

第七，由于臨床試驗的實際操作難度，多數(shù)研究提出能夠減少臨床試驗樣本量的要求或減少部分安全性檢測項目。

2 兒科中藥臨床研究的安全性考慮

安全性評價與風險評估貫穿著兒科中藥研發(fā)的始終，影響著從立項之初到上市后全生命周期管理的每一個關鍵環(huán)節(jié)。在立項之初往往需要充分利用已知信息盡可能地識別潛在的安全性風險，并對風險獲益進行綜合評估；在臨床試驗期間應對已知的安全性風險進行全面評價并制定可行的風險控制措施保護受試者權益，建立藥物警戒系統(tǒng)，關注非預期不良反應；上市后還應持續(xù)監(jiān)測安全性信息，完善安全性評價內(nèi)容，必要時應在說明書中及時增加風險提示。

2.1 申請臨床試驗前

在臨床試驗開始前，應根據(jù)產(chǎn)品的處方、制劑特征、擬選適應證年齡段特點及擬定用法用量、可能的人用經(jīng)驗提示等信息，綜合評估立題依據(jù)的合理性，有針對性地開展幼齡動物非臨床安全性研究，應根據(jù)非臨床安全性研究結果和擬定的臨床定位、臨床價值等，進一步評估獲益-風險，以及對后續(xù)臨床研究的相關提示。

目前，擬用于兒童或包含兒童適用人群的中藥新藥，應提供幼年動物毒理學試驗資料。對于已上市的中藥制劑擬增加兒童用藥和（或）包含兒童用藥的，需具體問題具體分析，若缺乏系統(tǒng)的相應年齡段的兒童用藥臨床安全性試驗和非臨床安全性評價資料的，應補充進行幼年動物毒理學試驗［1-2］。

2.1.1 與處方和制劑相關的安全性考慮

處方和制劑中的特殊藥味、特殊配伍等，輔料和與制劑工藝，以及與劑型/給藥途徑等均可能提示一定的安全性風險信號，應予以關注。

特殊藥味包括處方中的毒性藥味、現(xiàn)代藥理研究顯示的可能有毒性或安全性風險擔憂的藥材、重金屬含量較高的礦物藥材，以及含有可疑致癌物的藥味等。兒科中藥組方中常見有朱砂、苦杏仁、雄黃、全蝎、牽牛子、半夏、白附子、蟾酥、罌粟殼、土鱉蟲、蒼耳子、蜈蚣、吳茱萸、重樓、白屈菜、山豆根、大黃、何首烏、淫羊藿和細辛等［3-4］。盡管現(xiàn)代藥理研究尚未證實“十八反”、“十九畏”的傳統(tǒng)配伍禁忌會增加藥物的毒性，但處方中若含有此類配伍禁忌，應提供更多的安全性信息。復方中藥中的有毒中藥材或毒性成分不代表其就具有毒性；反之，在非臨床研究中，復方中藥出現(xiàn)毒性也并非復方中單味藥材或毒性成分效應的簡單總和。復方制劑可以通過炮制減毒和配伍減毒，使復方中藥的毒性效應消除或降低，從而避免對機體的毒性損害。配伍減毒在中醫(yī)理論及臨床中已有較多的闡述和應用，但非臨床的基礎研究卻較少［5］。

兒科中藥制劑常用輔料，如聚乙二醇可能引起高滲透壓代謝性酸中毒和腎功能衰竭，無水磷酸氫鈉可能引起胃腸道紊亂等［6］。兒科品種制劑工藝中若使用大孔樹脂吸附，若有殘留可能有引起肝損傷的風險；何首烏水提組份或醇提組份都具有劑量效應的肝毒性等。上述情形如果涉及，也需要關注。

兒科用藥劑型除了要求劑量準確、安全性高等，還應根據(jù)不同年齡兒童的生理和藥動學特征、患兒的病理特點以及兒童特殊心理特征合理設計［7］。尤其是丸劑（包括滴丸）和片劑等兒科中藥常見劑型，劑型的大小、硬度、溶解度和崩解情況等均需考慮其與年齡的相關性和患兒的接受度。一篇回顧2007-2011年間EMA同意的150個兒科研究計劃（PIP）中兒童（0～11歲）口服制劑劑型的文獻［8］，提到監(jiān)管對患者用藥安全、使用便利與接受度的評價越來越關注制劑的大小，認為小的制劑適合幼童，不鼓勵中等制劑，不接受大的制劑，因為可能會有難以吞咽或噎食的風險。一篇分析2019年WHO基本藥目錄藥物的文獻顯示，片劑、分散片和膠囊不是兒童年齡適宜的劑型；液體制劑（糖漿、溶液）、粉或口服混懸液、微片（1～4 mm）、咀嚼片、顆粒劑和口服可溶性薄膜，是較好的年齡相關兒童制劑［9］。不建議中藥尤其是復方制劑開發(fā)氣霧劑，因成分復雜，當制劑無法達到霧化顆粒要求時，無法經(jīng)呼吸道清除，可能沉積在肺部增加感染概率［10-11］。

2.1.2 適應證特點及用法用量的考慮

中醫(yī)學認為，兒童的生理特點是“臟腑嬌嫩，形氣未充”，病理特點為“發(fā)病容易、轉變迅速；臟氣清靈、易趨康復”。與適應證相關的風險考慮包括，流行病學特點（發(fā)病率、死亡率等）、自然預后、重要的合并疾病、并發(fā)癥、高危人群等。盡管目前兒科中藥申報適應證多為非嚴重危及生命的普通適應證，但與適應證治療相關（藥物無效）的預后風險也應提前考慮，如手足口病輕癥的重癥轉化率和重癥患者死亡率等。

兒童人群處于不斷的生長發(fā)育過程中，器官系統(tǒng)的發(fā)育呈年齡依賴性，腦神經(jīng)發(fā)育至青春期仍在持續(xù)進行，腎至1歲、大多數(shù)肺泡至2歲、生殖系統(tǒng)至青春期后、骨骼系統(tǒng)至25～30歲才發(fā)育成熟［2］。適應證高發(fā)年齡段若涵蓋了器官發(fā)育的脆弱期，應關注其對發(fā)育中的器官的影響。對于年齡段涵蓋較廣的適應證，安全性評價應更全面，如開始用藥的最小年齡、該時期器官發(fā)育的成熟度與敏感度等。

與用法用量有關的因素主要有劑量、療程和給藥方案（聯(lián)合用藥和單藥治療）。兒科中藥品種用藥劑量的確定是影響有效性和安全性評價的難點。由于中藥復方制劑藥代動力學不明，劑量擬定絕大多數(shù)依據(jù)臨床應用經(jīng)驗，按照臨床湯劑生藥量折算不同工藝的制劑的用藥劑量，以及根據(jù)經(jīng)驗由成人劑量經(jīng)驗折算兒童用藥劑量均可能不準確。根據(jù)適應證特點和臨床診療實際，還應考慮聯(lián)合用藥的安全性。不同的適應證用藥周期不同，常見適應證如上感、發(fā)熱、腹瀉等多為短療程用藥，通常1周以內(nèi)；抽動癥、多動癥、小兒厭食和小兒功能性便秘等涉及到長期反復用藥者，通常為長療程用藥。

2.1.3 人用經(jīng)驗的提示

兒科中藥品種的人用經(jīng)驗，包括既往湯劑使用的數(shù)據(jù)和已上市品種（包括成人）的安全性信息，包括臨床使用過程收集到的總數(shù)據(jù)，開展的相關臨床研究中的數(shù)據(jù)，不良反應監(jiān)測中心收集的數(shù)據(jù)等，應匯總分析出現(xiàn)的不同風險的情形，包括劑量、人群、合并用藥和療程等。人用經(jīng)驗中未見不良反應報道，不能說明藥物安全，而人用經(jīng)驗中已出現(xiàn)的不良反應均可以作為相關風險信號。

2.1.4 幼齡動物非臨床安全性研究結果

近年來，對于兒科產(chǎn)品開展幼齡動物非臨床安全性研究的必要性和重要性越來越受到關注。藥審中心發(fā)布了《兒科用藥非臨床安全性研究技術指導原則》和ICH《S11：支持兒科藥物開發(fā)的非臨床安全性評價》的征求意見稿，提供了非常詳細的指導性意見。非臨床安全性研究結果需要結合臨床研究需求進行分析和評估［12］。應用臨床相關的術語討論，如人體等效劑量暴露；研究動物的年齡及其與人體相似年齡的關系；受影響的器官系統(tǒng)（如“中樞神經(jīng)系統(tǒng)”而不是描述“過度舔毛”或“后肢伸展”）；動物治療時間和與臨床使用的關系；不良反應的可逆性；發(fā)育延遲（如果適用的話）［13］。關注非臨床安全性研究結果對開展臨床研究的風險提示，如該研究支持多大年齡段、出現(xiàn)了什么樣的毒性反應、是否有毒性靶器官、是否有發(fā)育毒性、是否有合理的原因解釋、是否能很好地預測藥物對人體的不良反應，以及該不良反應是否可逆、是否有劑量相關性、能否在人體中找到相應的監(jiān)測指標等。如動物實驗中出現(xiàn)“胸腺萎縮”、“脫髓鞘”等結果，如何在人體試驗中有效地監(jiān)測。

2.1.5 獲益風險評估

開展臨床研究前，應綜合以上已知信息，對立題目的與依據(jù)進行評估。一般而言，對于新藥研究申請，擬選適應證的臨床需求和擬定臨床定位的臨床價值越大，能接受的安全性風險相對而言在一定程度上更高。如對于減少地中海貧血患者輸血需求的臨床定位能接受的風險可能高于僅升高1～2 g的血紅蛋白；減少手足口病重癥轉化率的臨床定位能接受的風險稍高于僅僅改善輕型患者的相關癥狀。對于改良型新藥，如改劑型、改給藥途徑、增加適應證等，原則上不應出現(xiàn)新的或更嚴重的安全性風險。越早確定臨床定位越有利于進行風險獲益的綜合評估。

2.1.6 兒科臨床研究風險最小化原則

臨床研究過程應區(qū)分為研究風險和治療風險。研究風險為研究行為（包括研究干預和研究程序）造成的風險；治療風險為即使不參加臨床研究也將承受的風險。開展兒童臨床試驗，如果潛在的受益大于個體的風險，則可以考慮開展，如果個體的風險大于受益，則需要權衡。目前，對兒童最小風險的評估主要還是以基于對潛在受試兒童的年齡和健康狀況的主觀、經(jīng)驗性的判定為主。

倫理委員會批準臨床研究的原則為：①不超過最小風險；②雖超過最小風險，但對受試者具有可預見的直接獲益，或可能揭示該疾病人群的重要知識，或可以通過該試驗揭示預防或消除嚴重影響兒科人群健康的醫(yī)學問題的方法［14-15］。為盡可能的降低研究中的風險，美國國立醫(yī)學研究院對涉及兒童的臨床研究做風險評估時，提出了14類需關注的問題，我國學者也在研究建立符合我國國情的兒童生物醫(yī)學研究最小風險評估的科學評價工具［16-18］，可供參考。

2.2 臨床試驗實施過程中的風險

2.2.1 完善方案及風險控制措施、知情同意

臨床試驗可采取一系列以下使風險最小化的措施：①科學的方案設計：除非有明確要求，一般從年齡、成熟度、心理等方面考慮優(yōu)先選擇大齡兒童，排除對研究風險更敏感或更易受傷害的個體或群體參與研究；盡可能少的安慰劑對照（可考慮極低劑量對照或加載設計）、盡可能少的樣本量、盡可能少的有創(chuàng)檢查、抽血和組織樣本的采取數(shù)量和次數(shù)；明確的退出和中止研究的標準和救治措施等。試驗實施時應有經(jīng)培訓的合格的研究人員；有照顧兒童經(jīng)驗的協(xié)作研究人員；預期不良事件的處理方案與程序，包括研究者應急處理能力的培訓等。②兒科臨床試驗應征得父母/法定監(jiān)護人的知情同意，對于10周歲以上（含10周歲）的兒科人群應參與知情同意并簽署知情同意書。鼓勵在兒科人群藥物臨床試驗中納入保險賠償機制。應在試驗方案中詳細寫明保險與補償方式，并將緊急醫(yī)療救助和隨后的醫(yī)學治療的范圍以及由誰承擔費用，均應在知情同意書中明確寫明。

2.2.2 完善藥物警戒系統(tǒng)

按照《藥物臨床試驗期間安全信息評估與管理規(guī)范》，建立藥物警戒體系與制度，開展風險監(jiān)測、識別、評估和控制，及時發(fā)現(xiàn)存在的安全性問題及風險，主動采取必要的風險管理措施，如調整臨床試驗方案、主動暫停或終止臨床試驗等。還應評估安全性風險管理措施的有效性，確保受試者風險最小化，切實保護好受試者安全。對于藥物臨床試驗過程中出現(xiàn)的安全性風險相關問題，及時將相關風險及管理信息報告藥品監(jiān)督管理部門。及時提交可疑且非預期嚴重不良反應（SUSAR）個例報告，通過藥審中心網(wǎng)站按時提交研發(fā)期間安全性更新報告（DSUR）、其他潛在的嚴重安全性風險信息報告［19］。

2.3 上市后安全性

上市后還應進一步積累安全性信息，以觀察在實際應用條件下更大范圍人群的安全性信息、長期用藥的安全性信息（如抽動癥）、聯(lián)合用藥的安全性信息等。搜集分析上市后不良反應與注冊臨床試驗期間發(fā)現(xiàn)的不良反應特征，如是否增加新風險、嚴重程度等。根據(jù)以上分析結果，及時提出修訂說明書中安全性風險內(nèi)容的申請，進一步完善風險控制措施。

3 思考

隨著藥品審評審批制度改革，《中共中央國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》中明確提出“構建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據(jù)體系”，也提到“支持鼓勵兒童用中成藥創(chuàng)新研發(fā)”。

在此背景下，如何充分利用已知信息，在保障兒科臨床研究安全性的前提下，再考慮是否能夠調整對兒科臨床研究的相關要求，以推動兒科藥物的研發(fā)。如對于處方中無風險擔憂，且適應證也非急危重癥或嚴重危及生命的疾病，且使用療程較短的；如當已有大齡兒童有效性和安全性信息，向小年齡段兒童拓展，或已有成人信息，增加共患疾病的兒童人群的。但同時也需考慮一些特殊性，如組方藥味均為藥食兩用的安全藥味，也未見特殊配伍或工藝，但動物實驗中出現(xiàn)了明顯的安全性擔憂的；組方中含有已知明確毒性的藥味，但動物實驗未能暴露出相關風險，人用經(jīng)驗中也未見相關報道的；文獻記載或人用經(jīng)驗中已有安全性風險報道，但動物實驗未能暴露的；或不同種屬的動物實驗暴露出不同的風險的；以及對于處方中含有毒性藥材的品種，開展兒科臨床研究的考慮等。這些問題均需研發(fā)者和評價者共同探討和思考。