史云聰 王立立 郭藝芳

050051 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)研究生院(史云聰、郭藝芳)；050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院老年病一科(史云聰、郭藝芳)，心血管病三科(王立立)

在眾多心血管疾病危險因素中，高血壓是最重要且可改變的危險因素之一。高血壓可引起內(nèi)皮功能障礙，減少腦灌注，并使白質(zhì)退化，導(dǎo)致認知功能受損?，F(xiàn)行國內(nèi)外相關(guān)指南均推薦，將包括合理運動在內(nèi)的生活方式綜合干預(yù)措施作為高血壓非藥物治療的核心策略[1]。長期進行規(guī)律性體育鍛煉不僅可以降低高血壓患者血壓水平，還可改善其認知功能。本文對此進行文獻復(fù)習(xí)并探討可能機制。

1 高血壓與認知功能

1.1 高血壓促進認知功能減退

認知是人腦接受外界信息，經(jīng)過加工處理，轉(zhuǎn)換成內(nèi)在的心理活動，從而獲取知識或應(yīng)用知識的過程。它包括記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計算和理解判斷等方面。認知障礙是指上述幾項認知功能中的一項或多項受損，并影響個體的日?；蛏鐣芰?，包括記憶障礙、視空間障礙、執(zhí)行功能障礙、計算力障礙、失語、失用、失認、輕度認知障礙和癡呆。高血壓與心血管疾病有關(guān)。同時它也是神經(jīng)認知疾病的一個危險因素，例如認知功能下降、血管性癡呆、阿爾茨海默病等。一項對22 164名年齡≥45歲的無認知障礙或卒中的黑人和白人的前瞻性研究顯示，隨著年齡增長，8年整體認知能力下降的速度明顯加快與較高的收縮壓、脈壓和較低的舒張壓有關(guān)。黑人和男性的收縮壓相關(guān)認知能力下降幅度較大[2]。腦血管結(jié)構(gòu)和功能的改變是高血壓相關(guān)認知衰退的基礎(chǔ)。高血壓患者在未發(fā)生臨床腦卒中之前，腦形態(tài)學(xué)和認知功能已經(jīng)產(chǎn)生一定程度的損害，影像學(xué)上表現(xiàn)為無癥狀腦梗塞、腦白質(zhì)疏松、腦萎縮，即所謂“亞臨床改變”。這些無癥狀的腦損害在功能上可能引起認知能力的減退，甚至以后發(fā)展為癡呆。已有研究證實，高血壓破壞腦血管的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致腦白質(zhì)區(qū)域缺血性損傷，促進阿爾茨海默病的病理改變[3]。

1.2 高血壓引起認知功能損害的主要機制

高血壓直接影響神經(jīng)血管單位導(dǎo)致腦卒中，并間接導(dǎo)致腦自動調(diào)節(jié)能力喪失、神經(jīng)血管偶聯(lián)、β-淀粉樣蛋白積聚和微血管稀疏。高血壓性認知功能減退的病理生理機制包括：(1)動脈粥樣硬化：血壓升高時血管平滑肌增生使管腔內(nèi)徑減少、血管順應(yīng)性下降及內(nèi)皮損傷，促進動脈粥樣硬化病變的發(fā)生；(2)血腦屏障的破壞：高血壓可破壞血腦屏障的完整性。血腦屏障的喪失與白質(zhì)疾病有關(guān)，可作為小血管病理的早期標(biāo)志；(3)氧化應(yīng)激：氧化應(yīng)激被視為血管性癡呆認知損害的重要因素，血管緊張素Ⅱ是產(chǎn)生有毒自由基的關(guān)鍵因素。血管緊張素Ⅱ的激活導(dǎo)致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的激活，而后者通過超氧物的產(chǎn)生導(dǎo)致血管氧化損傷；(4)神經(jīng)血管偶聯(lián)：神經(jīng)血管偶聯(lián)是一種正常的生理反應(yīng)，會使大腦某些區(qū)域在代謝需求增加時的腦血流量增加。高血壓通過失去神經(jīng)血管偶聯(lián)而間接導(dǎo)致認知障礙；(5)腦自身調(diào)節(jié)喪失：在慢性高血壓和基礎(chǔ)腦血流量減少的情況下，腦灌注不能維持日益增加的代謝需求，從而導(dǎo)致認知功能障礙；(6)淀粉樣蛋白沉積：高血壓還通過顱內(nèi)動脈粥樣硬化的發(fā)展導(dǎo)致低灌注。低灌注通過減少β-淀粉樣蛋白清除率以及激活β-分泌酶使β-淀粉樣蛋白積累增加，從而與阿爾茨海默病間接相關(guān)。

1.3 降壓能夠改善認知功能

在SPRINT-MIND研究中，9 361例患者被隨機分配到收縮壓目標(biāo)小于120 mmHg(強化治療組)或小于140 mmHg(標(biāo)準(zhǔn)處理組)，在隨訪5.5年后，顯示強化降壓治療可顯著降低輕度認知障礙的風(fēng)險及發(fā)病率，但并不能顯著降低患癡呆癥的風(fēng)險[4]。一項包含27項研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在≥1年隨訪中，65歲以上的老年人使用鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑等降壓藥物，在減少認知功能減退方面沒有差異。與未應(yīng)用降壓藥物或安慰劑相比，利尿劑僅在隨訪1～5年的患者中觀察到與癡呆的風(fēng)險降低有關(guān)[5]。早期干預(yù)、有效控制血壓對于延緩患者認知功能障礙的發(fā)展有著積極的意義。

2 運動與血壓調(diào)節(jié)

2.1 運動促進血壓降低

運動主要包括有氧運動、阻抗訓(xùn)練、等長阻力訓(xùn)練和高強度間歇訓(xùn)練4種類型。2019美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會提出，體育運動是高血壓非藥物治療的最佳方案之一。體育運動可使血壓下降5～8 mmHg[6]，與服用降壓藥物所致血壓下降幅度相當(dāng)[7]。Smart等[8]納入326例參與者觀察至少3周等長阻力訓(xùn)練對靜息收縮壓、舒張壓和平均動脈血壓影響的對照試驗顯示，等長阻力訓(xùn)練組受試者靜息收縮壓、舒張壓及平均動脈壓均有所降低。Sosner等[9]指出，無論強度、頻率和持續(xù)時間，有氧運動訓(xùn)練均可使動態(tài)收縮壓、舒張壓分別降低4 mmHg和3 mmHg；靜息血壓大于130/85 mmHg時，降壓幅度更大。

2.2 運動參與血壓調(diào)節(jié)機制

運動通過多種機制參與血壓調(diào)節(jié)，主要包含以下方面：(1)運動可調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動、降低血漿兒茶酚胺水平；(2)運動可改善血管舒縮狀態(tài)：運動介導(dǎo)一氧化氮生物利用度，改善內(nèi)皮依賴性血管舒張，進而降低外周阻力；另一方面通過對腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的調(diào)控，降低血漿腎素活性，減少血管收縮，進而使血壓下降；(3)血壓可受胰島素的調(diào)節(jié)。在胰島素抵抗條件下，磷脂酰肌醇-3-激酶通路受損，一氧化氮產(chǎn)生減少，絲裂原活化蛋白激酶通路被激活，增加血管收縮素1分泌，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，進而影響血管擴張及血壓調(diào)節(jié)。運動不僅可改善胰島素敏感性(降低外周組織胰島素抵抗及調(diào)節(jié)胰島β細胞功能)，還可降低其血漿濃度，從而降低血壓。

2.3 合理運動方式對血壓的調(diào)節(jié)作用

運動是體育活動的計劃和結(jié)構(gòu)化形式。運動處方根據(jù)訓(xùn)練頻率、強度、時間和類型而定：(1)頻率：中度運動≥5 d/周，高強度運動≥3 d/周，中度和高強度運動相結(jié)合，每周3～5 d進行；(2)強度：大多數(shù)成人建議采用中等強度和(或)高強度運動組合，與同等能量消耗的中等強度運動相比，高強度運動似乎更有利于降低舒張壓；(3)時間：美國體育運動指南建議，兒童和青少年應(yīng)每天進行60 min或以上的中等強度至高等強度的運動；成人應(yīng)每周進行150～300 min中等強度有氧運動，或每周75～150 min的劇烈有氧運動[10]；(4)類型：有氧運動、阻抗訓(xùn)練、等長阻力訓(xùn)練和高強度間歇訓(xùn)練4種不同類型運動都對血壓有不同程度的影響。最新國內(nèi)指南指出，老年高血壓及高血壓前期患者進行合理的有氧運動可有效降低血壓，建議老年人進行適當(dāng)?shù)囊?guī)律運動，不推薦老年人劇烈運動[11]。等長阻力訓(xùn)練因簡單、方便操作、不需要專業(yè)監(jiān)督、花費時間較少(大約每周12～40 min)的特點，對有輕度高血壓及有活動障礙的患者是一種較好的訓(xùn)練方式。而高強度間歇訓(xùn)練因為交替進行高強度有氧運動，適合于體質(zhì)耐受力較強及肥胖的高血壓患者；(5)血壓控制：高血壓運動指南指出，高血壓患者運動前應(yīng)進行臨床檢查，當(dāng)安靜時血壓未控制時不宜參加[12]。此外，研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者經(jīng)常進行有氧運動推薦使收縮壓和舒張壓降低7/6 mmHg時具有重要臨床意義，據(jù)估測收縮壓下降5 mmHg可使全因死亡率、卒中死亡和冠心病死亡分別降低7%、14%和9%。因此，有氧運動被認為是預(yù)防和治療高血壓的重要方法[13]。等長阻力訓(xùn)練也可作為一種降壓療法，適用于高血壓前期患者或休息時血壓正常但在運動時(如壓力測試時)有高血壓(收縮壓>200 mmHg或舒張壓>100 mmHg)的患者[14]。

不同運動方式對血壓有不同的調(diào)節(jié)作用。最新一項觀察研究，選取21例久坐不動的老年男性高血壓患者，比較3種不同運動方式(有氧連續(xù)訓(xùn)練、間歇訓(xùn)練或有氧及阻抗訓(xùn)練結(jié)合)對血壓變異性的影響。結(jié)果顯示，24 h收縮壓變異性：間歇訓(xùn)練組增加，有氧連續(xù)訓(xùn)練組不變，聯(lián)合訓(xùn)練組下降；日間收縮壓變異性：間歇訓(xùn)練組和有氧連續(xù)訓(xùn)練組增加，而聯(lián)合訓(xùn)練組則減少；24 h舒張壓變異性：有氧連續(xù)訓(xùn)練組和聯(lián)合訓(xùn)練組降低，間歇訓(xùn)練組升高。由此可見，不同運動方式有相似的降壓作用，但對血壓變異性影響不同。故聯(lián)合訓(xùn)練可能是久坐不動的高血壓患者最適合的訓(xùn)練方式[15]。

3 運動與認知功能

3.1 運動對認知功能有直接改善作用

許多研究發(fā)現(xiàn)，運動不僅對心血管健康有益，還有助于改善睡眠、調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育和增強認知功能，甚至降低老年癡呆的風(fēng)險。一項包含46項試驗、涉及5 099例參與者數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，體育運動可以通過減緩工作記憶的衰退來減少輕度認知障礙或癡呆患者的整體認知能力下降和行為問題，還可提高語言能力。如果中等強度或以上的有氧運動的總訓(xùn)練時間>24 h，可對整體認知產(chǎn)生更顯著的影響[16]。Lefferts等[17]的研究比較劇烈有氧運動對30例中年高血壓患者與30名年齡、性別和體質(zhì)指數(shù)匹配的非高血壓成年人認知功能的影響。結(jié)果表明，劇烈運動在中年高血壓和非高血壓成年人中均產(chǎn)生了有益的認知反應(yīng)。劇烈運動不會改變高血壓和非高血壓個體運動后執(zhí)行功能和記憶任務(wù)的準(zhǔn)確性，但會提高處理速度(降低反應(yīng)時間)。

3.2 運動改善認知功能的機制

運動改善認知功能主要涉及腦灌注、突觸可塑性、神經(jīng)發(fā)生和營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)等相關(guān)機制。(1)腦灌注：維持和調(diào)節(jié)腦血流量是運動后改善認知功能的機制之一。從中年到老年，全腦血流量大約減少30%，這與年齡相關(guān)的腦萎縮和代謝下降有關(guān)。體育運動不僅可增加心排血量，還可重新分配總血流量，使腦血管系統(tǒng)發(fā)生變化，腦血流量增加；(2)突觸可塑性：突觸可塑性是突觸連接效能的長期變化(即長時程增強或長時程抑制)。長時程增強與涉及認知過程和學(xué)習(xí)的全腦突觸活動有關(guān)。規(guī)律運動后視覺空間能力顯著提高，并與海馬細胞突觸活動長時程增強相關(guān)。此外，運動還能恢復(fù)受損的長時程增強能力，促進不同幼年嚙齒動物長時程增強受損模型的認知改善[18]；(3)神經(jīng)發(fā)生：運動和認知之間最緊密和最早的聯(lián)系之一是神經(jīng)發(fā)生。有證據(jù)表明，運動可以恢復(fù)衰老動物體內(nèi)10-11甲基胞嘧啶雙加氧酶易位1和2的酶水平，并起到調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生的作用[19]。最近一項對14～79歲的健康人進行的橫斷面研究顯示，盡管臨床上普遍發(fā)現(xiàn)成年海馬神經(jīng)發(fā)生與年齡相關(guān)的認知能力下降有關(guān)，但其可能在整個生命周期內(nèi)持續(xù)存在。在年輕人和老年人之間的比較中發(fā)現(xiàn)，不同形態(tài)的多唾液神經(jīng)細胞粘附分子細胞的血管生成、神經(jīng)可塑性標(biāo)記物減少，神經(jīng)發(fā)生能力下降，這可能與大腦衰老過程中認知能力降低有關(guān)[20]；(4)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)：運動促進了人腦中不同神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的增加。運動后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因和蛋白在海馬區(qū)表達上調(diào)，介導(dǎo)神經(jīng)元的存活、可塑性和突觸增強。胰島素樣生長因子1與改善大腦功能有關(guān)，并參與記憶和大腦的可塑性。運動也可以誘導(dǎo)更高水平的胰島素樣生長因子1和血管內(nèi)皮生長因子，兩者都能促進腦血管生成和神經(jīng)發(fā)生。虹膜素作為一種促進神經(jīng)細胞存活、維持和功能的神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮了重要作用。虹膜素在膜結(jié)合前體蛋白纖維連接蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域蛋白5(fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，F(xiàn)NDC5)裂解時釋放，敲除FNDC5/虹膜素小鼠中海馬長時程增強和記憶能力受損。因此，Lourenco等[21]研究表明，當(dāng)β-淀粉樣蛋白寡聚體小鼠靜脈注射FNDC5時，海馬FNDC5水平升高，記憶得到保護。阿爾茨海默病患者腦和腦脊液中FNDC5/虹膜素水平降低，提示這種信號缺陷在認知中的意義。運動可保護β-淀粉樣蛋白寡聚體小鼠免受認知功能障礙的影響，并增加海馬FNDC5/虹膜素的水平[21]。上述研究結(jié)果及機制進一步證實了運動對于改善高血壓患者認知功能具有重要意義。

慢性高血壓是缺血性和出血性腦卒中的首要危險因素，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙甚至死亡[22]。高血壓可引起內(nèi)皮細胞和血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能損害，進而可能導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白沉積在腦實質(zhì)，這是阿爾茨海默病的典型病理改變。高血壓引起慢性腦灌注不足和腦血管重構(gòu)，包括動脈管腔減少及內(nèi)皮功能障礙，這與內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達的下調(diào)有關(guān)。在高血壓中，運動通過調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達引起血管舒張[23]；運動介導(dǎo)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶上調(diào)可以通過保護內(nèi)皮而減少β-淀粉樣蛋白沉積，導(dǎo)致血壓降低進而有效改善認知功能[24]。

4 小結(jié)

綜上所述，高血壓對大腦結(jié)構(gòu)和功能具有有害影響，進而導(dǎo)致認知功能損傷，使高血壓患者更容易患血管性癡呆和阿爾茨海默病等認知功能障礙疾病。規(guī)律性體育運動不僅有助于降低血壓，還可通過多種機制對高血壓患者的認識功能產(chǎn)生有益影響，因而被視為防治高血壓、延緩認知功能減退的重要措施之一。

利益沖突：無