高 濤, 亢相逢, 曹 玲

(陜西省榆林市第一醫(yī)院, 1. 口腔科; 2. 兒科, 陜西 榆林, 719000)

手足口病(HFMD)是由人腸道病毒(EV)感染引起的一種常見傳染病，多見于5歲以下兒童[1]。一般情況下, HFMD癥狀較為輕微，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、食欲不振、手足部皮疹、口腔皰疹等[2]。多數(shù)患兒可在數(shù)天內(nèi)自愈，但部分患兒病情進展迅速，可發(fā)展為重癥HFMD, 并可伴發(fā)腦脊髓炎、無菌性腦膜炎、自主神經(jīng)失調(diào)、肺水腫和心肌損傷等，甚至導致死亡[3]。目前，針對手足口病的治療尚無特效的藥物[4]。研究[5]表明，明確HFMD的危險因素，對預測重癥病例的發(fā)生具有重要的意義。本研究分析HFMD患兒的臨床檢查、實驗室檢查結(jié)果，探討影響重癥HFMD患兒預后的因素及細胞因子對重癥HFMD的預測價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析榆林市第一醫(yī)院口腔科和兒科2015年5月—2018年12月診斷為HFMD患兒271例，其中78例為重癥HFMD患兒, 193例為普通HFMD患兒; 男141例，女130例。78例重癥HFMD患兒中，男42例，女36例, 0～3歲者67例; 193例普通HFMD患兒中，男99例，女94例, 0～3歲102例。普通HFMD診斷標準: 口腔皰疹，手、足和臀部斑丘疹或丘疹性水泡疹，伴有或不伴有發(fā)熱[3, 6]。重癥HFMD診斷標準: 若患兒有任何神經(jīng)并發(fā)癥(無菌性腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、急性弛緩性麻痹或自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào))，或心肺并發(fā)癥(肺水腫、肺出血或心肺衰竭)，或二者兼有，則將其歸為重度患兒[3, 6]。對271例HFMD患兒行回顧性分析，根據(jù)疾病嚴重程度分為普通HFMD組與重癥HFMD組。查閱患兒門診及住院病歷，主要記錄2組患兒的年齡、性別、兒童類型、戶籍類型、居住地、早產(chǎn)、出生體質(zhì)量、分娩情況、母乳喂養(yǎng)情況、發(fā)病至就診時間、發(fā)熱、最高體溫、抽搐、易驚、乏力、四肢顫抖、嗜睡、煩躁、面色蒼白、心動過速、流涕、呼吸困難、嘔吐、腹瀉、手足皮疹、口腔皰疹、臀部皮疹、白細胞計數(shù)、血糖、C反應蛋白、心肌酶、病毒感染類型等資料。

1.2 研究方法

本研究所納入的271例患兒在住院或就診當天均采集靜脈血，行血常規(guī)、血糖、C反應蛋白(CRP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、白細胞介素-1β(IL-1β)、白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、白介素-10(IL-10)、干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測HFMD患兒血清中IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-α的水平。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件，對計量資料先進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的結(jié)果以均數(shù)±標準差表示，并行獨立樣本t檢驗; 不符合正態(tài)分布者，以中位數(shù)和四分位數(shù)間距(P25,P75)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗; 計數(shù)資料結(jié)果以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗。對有統(tǒng)計學差異的指標行Logistic回歸分析，確定獨立影響因素,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患兒一般資料比較

2組患兒是否早產(chǎn)、出生體質(zhì)量、母乳喂養(yǎng)情況等比較均無顯著差異(P>0.05), 而母乳喂養(yǎng)、發(fā)病至就診時間比較有顯著差異(P<0.05)。見表1。

表1 2組患兒一般資料比較

與普通HFMD組比較, *P<0.05。

2.2 2組患兒臨床表現(xiàn)比較

在193例普通HFMD患兒中，平均最高體溫(39.1±0.8) ℃, 抽搐7例、易驚24例、乏力12例、四肢顫抖9例、嗜睡43例、煩躁35例、面色蒼白15例、心動過速37例、流涕13例、呼吸困難3例、嘔吐23例、腹瀉6例、手部皮疹176例、足部皮疹172例、口腔皰疹98例、臀部皮疹147例。在78例重癥HFMD患兒中，平均最高體溫(38.9±1.5) ℃, 抽搐5例、易驚21例、乏力59例、四肢顫抖49例、嗜睡72例、煩躁55例、面色蒼白8例、心動過速31例、流涕5例、呼吸困難10例、嘔吐32例、腹瀉4例、手部皮疹70例、足部皮疹67例、口腔皰疹45例、臀部皮疹61例。與普通HFMD組相比，重癥HFMD組患兒易驚、乏力、四肢顫抖、嗜睡、煩躁、心動過速、呼吸困難、嘔吐的發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 而2組患兒平均最高體溫、抽搐、面色蒼白、流涕、腹瀉、手足皮疹、口腔皰疹等表現(xiàn)比較無顯著差異(P>0.05)。

2.3 2組患兒實驗室結(jié)果比較

分析2組患兒的實驗室結(jié)果，在重癥HFMD患兒中, WBC>15.0×109/L、血糖>8.0 mmol/L、CRP>40.0 mg/L、CK-MB>40.0 U/L發(fā)生比例更高，病原學類型以EV-71感染更多見，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患兒實驗室結(jié)果比較[n(%)]

WBC: 白細胞; CRP: C反應蛋白; CK-MB: 肌酸激酶同工酶。與普通HFMD組比較, *P<0.05。

2.4 2組血清細胞因子比較

重癥HFMD組中IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ水平較普通HFMD組顯著增高(P<0.05)。2組IL-1β、IL-2、TNF-α水平無顯著差異(P>0.05)。見表3。

2.5 ROC曲線分析

ROC曲線分析結(jié)果表明, IL-6、IL-10、IFN-γ對區(qū)分HFMD重癥患者與普通患者具有重要價值。當IL-6臨界值為46.010 pg/mL時，靈敏度、特異度分別為0.641、0.715; 當IL-10臨界值為22.700 pg/mL時，靈敏度、特異度分別為0.526、0.845; 當IFN-γ臨界值為81.920 pg/mL時，靈敏度、特異度分別為0.513、0.922。見表4。

表3 2組患兒血清細胞因子水平 pg/mL

IL-1β: 白細胞介素-1β; IL-2: 白介素-2; IL-4: 白介素-4;IL-6: 白介素-6; IL-8: 白介素-8; IL-10: 白介素-10;IFN-γ: 干擾素-γ; TNF-α: 腫瘤壞死因子-α。

上述指標結(jié)果呈非正態(tài)分布，采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距(P25,P75)表示。

與普通HFMD組比較, *P<0.05。

表4 細胞因子預測重癥HFMD的ROC曲線分析

IL-1β: 白細胞介素-1β; IL-2: 白介素-2; IL-4: 白介素-4; IL-6: 白介素-6; IL-8: 白介素-8; IL-10: 白介素-10;IFN-γ: 干擾素-γ; TNF-α: 腫瘤壞死因子-α。AUC: 曲線下面積。

2.6 多因素Logistic回歸分析

將具有統(tǒng)計學意義的單因素指標作為自變量，是否為重癥HFMD為因變量，行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示IL-6≥46.0 pg/mL(OR=2.350,P=0.011)、IL-10≥22.7 pg/mL(OR=3.650,P=0.004)、IFN-γ≥81.9 pg/mL(OR=4.450,P=0.002)是重癥HFMD的獨立危險因素。見表5。

表5 重癥手足口病相關預測因素的多因素Logistic回歸分析

IL-6: 白介素-6; IL-10: 白介素-10; IFN-γ: 干擾素-γ。

3 討 論

據(jù)研究[7-8]統(tǒng)計，導致HFMD的病原可達20余種，但以EV-71和CV-16型病毒最為常見。HFMD可在任何季節(jié)發(fā)生[5]。盡管大多數(shù)HFMD患兒癥狀輕微，且具有自限性，但部分患兒可在數(shù)小時內(nèi)發(fā)展為重癥HFMD, 如果進展至心肺衰竭階段，死亡率可高達80.0%[9]。研究[10]表明，年齡小于3歲、四肢顫抖、煩躁、嗜睡、血糖>8.0 mmol/L、CK-MB>40.0 U/L、EV-71病毒感染是重癥HFMD的獨立危險因素。3歲以下感染的兒童更易進展為重癥或死亡病例[11-12]。EV-71是最具病毒破壞力的血清型病毒，重癥HFMD中EV-71陽性率為50.7%～82.3%, 死亡病例中EV-71陽性率為88.5%～95.4%。研究[13]發(fā)現(xiàn)，約50.0%的新生兒可從母體獲得EV-71的中和抗體, 1個月后其含量迅速下降。1～23月齡兒童EV-71抗體陽性率降至0.8%。然而, 2～5歲兒童EV-71抗體每年可增加12.0%, 5歲以上穩(wěn)定在50.0%～70.0%。因此, EV-71所致的病例多為5歲以下的兒童，尤其是0～3歲的兒童[3]。

幾乎所有重癥患兒都伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，特別是EV-71病毒可通過血液、口、咽喉和眼球黏膜侵入體內(nèi)，或通過顱神經(jīng)(面神經(jīng)或舌咽神經(jīng))侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，患兒可能出現(xiàn)嘔吐、嗜睡、四肢無力、步態(tài)紊亂、肌肉抽搐、急性遲緩性癱瘓等癥狀[3, 14-16]。血糖升高是重癥HFMD的另一獨立因素，而血糖升高可能與腦組織損傷有關[3, 10]。 此外，神經(jīng)源性肺水腫是導致HFMD患者死亡的重要原因。高血糖是神經(jīng)系統(tǒng)受累后發(fā)生神經(jīng)源性肺水腫的危險因素[3]。

細胞因子是病毒感染時機體免疫應答后產(chǎn)生的蛋白分子，可能與HFMD的嚴重程度有關[15]。細胞因子表達水平的上調(diào)可能與HFMD的臨床表現(xiàn)有關。細胞因子TNF-α、IL-1α、IL-1β和IL-6在炎癥和發(fā)熱的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用; IFN-γ、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6和IL-12在T淋巴細胞增殖中起重要作用; TNF-α、IL-4、IL-6和IL-13在B淋巴細胞增殖中起重要作用[17]。炎癥細胞因子的上調(diào)可能與兒童手足口病的神經(jīng)并發(fā)癥、心肺衰竭和EV-A71感染后死亡率的上升有關[3, 17]。研究[18]發(fā)現(xiàn)，普通手足口病患者與重癥手足口病患者的細胞因子譜變化可能與疾病預后和病毒毒力相關，從而對臨床治療具有重要意義。

本研究以HFMD患兒為研究對象，對其血清細胞因子進行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與普通HFMD組相比，重癥HFMD組血清IL-4、IL-6、IL-8、IL-10和IFN-γ濃度顯著升高。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn), IL-6、IL-10和IFN-γ在ROC曲線下的面積均在0.7以上，表明其預測重癥HFMD具有較好的準確性。IL-6、IL-10和IFN-γ的臨界值分別為46.010、22.700、81.920 pg/mL, 表明其在鑒別重癥HFMD中具有一定的價值。

綜上所述，在HFMD流行期間，家長和臨床醫(yī)生應高度重視疾病的進展，如果已檢測到引起流行的病毒類型為EV-71、患兒年齡低于3歲及出現(xiàn)四肢顫抖、煩躁、嗜睡、血糖和CK-MB升高等癥狀，應高度警惕。