賀 克 李晶欣 吳 璇

功能失調(diào)性子宮出血（dysfunctional uterine bleeding, DUB）是一種臨床常見的婦科疾病，主要是由于內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂或子宮內(nèi)膜過度生長導(dǎo)致子宮異常出血，青春期、生育期和圍絕經(jīng)期女性發(fā)病率較高[1-3]。癥狀一般表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)（月經(jīng)量過多）、月經(jīng)周期紊亂、盆腔炎等[4-6]。目前，對(duì)于DUB 西醫(yī)主要采用激素類藥物進(jìn)行治療[7-9]。宮血寧膠囊的主要成分是從重樓中提取出的皂苷類，具有涼血止痛、化瘀止血功效[10-11]。目前關(guān)于宮血寧治療DUB 的文獻(xiàn)報(bào)道很多，但尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，本研究就宮血寧膠囊治療DUB 的療效進(jìn)行Meta 分析，旨在為臨床合理治療DUB 提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、Pubmed、Embase和Cochrane 圖書館等，檢索時(shí)間為建庫至2019年5月。檢索數(shù)據(jù)庫共得到630 篇文獻(xiàn)，其中重復(fù)文獻(xiàn)70 篇。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）。2）研究對(duì)象：DUB 患者，年齡不限。3）干預(yù)措施：觀察組采用宮血寧膠囊+常規(guī)治療，對(duì)照組只進(jìn)行常規(guī)治療。常規(guī)治療包括服用一種激素類藥物或同時(shí)服用兩種激素類藥物。4）結(jié)局指標(biāo)：治療有效率、控制出血時(shí)間、止血時(shí)間、卵泡刺激素水平、黃體生成素水平、雌二醇水平。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）非RCT 研究；2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；4）未提供基本資料的文獻(xiàn)；5）綜述、總結(jié)經(jīng)驗(yàn)類文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取

中文檢索詞包括“宮血寧膠囊”“云南白藥”“子宮出血”“功能失調(diào)性子宮出血”“隨機(jī)試驗(yàn)”等；英文檢索詞包括“gongxuening”“dysfunctional uterine bleeding”“DUB”“Randomized Controlled Trial”“RCT”。

由兩位研究者分別搜索文獻(xiàn)，將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote 軟件中，并閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要，確定是否符合入選標(biāo)準(zhǔn)，如出現(xiàn)意見不統(tǒng)一情況，需經(jīng)過討論或第3 位研究者介入進(jìn)行納入與否的確定。提取資料信息包括：1）基線信息：如研究者+年份，患者例數(shù)、年齡、病程等；2）結(jié)局指標(biāo)：包括治療有效率、控制出血時(shí)間、止血時(shí)間、治療后激素水平等；3）方法學(xué)特征：包括隨機(jī)方法、是否分配隱藏、盲法等。

仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非功能失調(diào)性子宮出血試驗(yàn)、綜述類文獻(xiàn)，將剩余27 篇文獻(xiàn)全文下載，仔細(xì)閱讀，符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的共17 篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3 軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用RR為效應(yīng)量，計(jì)量數(shù)據(jù)采用MD作為效應(yīng)量。區(qū)間估計(jì)均采用95%CI，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)對(duì)結(jié)果的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，若I2＜50%，P＜0.1，則認(rèn)為合并結(jié)果間無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用倒漏斗圖對(duì)發(fā)表的偏倚性進(jìn)行評(píng)估，通過亞組分析對(duì)異質(zhì)性的來源和結(jié)果的穩(wěn)定性與否進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

17 篇文獻(xiàn)共納入1463 例患者，對(duì)照組721 例，觀察組742 例。17 項(xiàng)研究均采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，其中8 項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，1 項(xiàng)采用信封隨機(jī)法，其他8 項(xiàng)未說明具體隨機(jī)方法；1 項(xiàng)研究中對(duì)照組和試驗(yàn)組各脫落兩例患者，故這項(xiàng)研究在結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性方面屬于高風(fēng)險(xiǎn)，見圖2；17 篇文獻(xiàn)中兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 Meta 分析效果

2.2.1 兩組治療有效率比較17 篇文獻(xiàn)[12-28]均報(bào)告了治療有效率，共1 463 例患者，對(duì)照組721 例，觀察組組742 例。各研究間無異質(zhì)性（I2= 0，P=0.86＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明，觀察組的治療有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.23，95%CI=1.18～1.28，P＜0.00001）。見圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

2.2.2 兩組控制出血時(shí)間比較9 篇文獻(xiàn)[12-19,28]對(duì)控制出血時(shí)間進(jìn)行了報(bào)道，共808 例患者，其中對(duì)照組394 例，觀察組414 例。各研究間的異質(zhì)性較大（I2= 95%，P＜0.00001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)研究進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示觀察組的控制出血時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=－8.89 h，95%CI=－9.62～－8.15，P＜0.00001）。見圖4。

2.2.3 兩組完全止血時(shí)間比較8 篇文獻(xiàn)[12-19]對(duì)完全止血時(shí)間進(jìn)行了報(bào)道，共717 例患者，其中對(duì)照組349 例，觀察組368 例。各研究間的異質(zhì)性較大（I2=89%，P＜0.00001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)研究進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示觀察組的完全止血時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=－12.14 h，95%CI=－15.95～－8.33，P＜0.00001）。見圖5。

2.2.4 兩組治療后激素水平比較

圖3 兩組患者治療有效率比較的Meta 分析森林圖

圖4 兩組患者控制出血時(shí)間比較的Meta 分析森林圖

圖5 兩組患者完全止血時(shí)間比較的Meta 分析森林圖

2.2.4.1 兩組卵泡刺激素比較8 篇文獻(xiàn)[13-14,16-18,20-22]對(duì)治療后卵泡刺激素水平進(jìn)行了報(bào)道，共738例患者。各研究間的異質(zhì)性較大（I2= 98%，P＜0.00001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)研究進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示觀察組治療后卵泡刺激素水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=－3.29 U/L，95%CI= －4.66～－1.92，P＜0.00001）。見圖6。

2.2.4.2 兩組黃體生成素比較8 篇文獻(xiàn)[13-14,16-18, 20-22]對(duì)治療后的黃體生成素水平進(jìn)行了報(bào)道，共738 例患者。各研究間的異質(zhì)性較大（I2= 96%，P＜0.00001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)研究進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示觀察組治療后黃體生成素水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=－1.47 U/L，95%CI= －2.25～－0.68，P= 0.000 3＜0.05）。見圖7。

2.2.4.3 兩組雌二醇比較8 篇文獻(xiàn)[13-14,16-18, 20-22]對(duì)治療后的雌二醇水平進(jìn)行了報(bào)道，共738 例患者。各研究間的異質(zhì)性較大（I2= 98%，P＜0.00001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)研究進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示觀察組治療后雌二醇水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=－25.77 nmol/L，95%CI=－40.02～－11.52，P= 0.000 4＜0.05）。見圖8。

2.3 亞組分析結(jié)果

根據(jù)患者年齡將研究進(jìn)行分類，分為青春期（12～20 歲）和非青春期（＞20 歲）兩組。其中青春期組有7 項(xiàng)研究，非青春期組10 項(xiàng)研究。亞組分析結(jié)果與整體結(jié)果相似，說明Meta 分析整體異質(zhì)性不受年齡影響。見表2。

圖6 兩組患者卵泡刺激素水平比較的Meta 分析森林圖

圖7 兩組患者黃體生成素水平比較的Meta 分析森林圖

圖8 兩組患者雌二醇水平比較的Meta 分析森林圖

表2 DUB 患者的亞組分析

2.4 發(fā)表偏倚

針對(duì)治療有效率這一結(jié)局指標(biāo)制作倒漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，針對(duì)治療有效率納入的17 項(xiàng)臨床研究的倒漏斗圖分布比較對(duì)稱，提示其存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較小。見圖9。

圖9 治療有效率的倒漏斗圖

3 討論

DUB 是指由神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)引起，而不是由妊娠、子宮內(nèi)膜腫瘤、感染或血液病等全身或女性生殖道器質(zhì)性疾病引起。常發(fā)生于青春期或圍絕經(jīng)期，多為無排卵型DUB。引起無排卵型功血的原因，在青春期和更年期不同。青春期DUB 多由于下丘腦-垂體-卵巢軸發(fā)育成熟不全或延遲，在下丘腦-垂體與卵巢之間尚未建立起完善的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，在垂體促卵泡素和黃體生成素的作用下，卵泡發(fā)育分泌雌激素，但雌激素對(duì)下丘腦正反饋應(yīng)尚不能形成正常月經(jīng)周期中促卵泡素和黃體生成素高峰，因而卵巢中雖有卵泡發(fā)育但不能排卵。圍絕經(jīng)期DUB 主要是由于卵巢功能自然衰退，卵泡數(shù)量減少且成熟障礙，同時(shí)對(duì)垂體促性腺激素反應(yīng)降低，因而在卵巢功能衰退時(shí)排卵停止而導(dǎo)致圍絕經(jīng)期無排卵功血。DUB的主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量異常、月經(jīng)周期紊亂、子宮非正常出血，嚴(yán)重的患者會(huì)出現(xiàn)子宮長時(shí)間持續(xù)出血或大量出血，引起失血性休克或誘發(fā)貧血。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，子宮出血的主要病機(jī)是由于腎氣不足、沖任胞脈失于濡養(yǎng)、氣血虧虛、血熱妄行等，進(jìn)而造成氣滯血瘀，往往易導(dǎo)致痛經(jīng)不孕等疾病。目前，中醫(yī)臨床上常采用活血化瘀、涼血止血、軟堅(jiān)散結(jié)的中藥對(duì)氣滯血瘀、血熱引起的DUB 進(jìn)行治療，以緩解痛經(jīng)，促進(jìn)包塊吸收、消散等[29]。

宮血寧膠囊主要由重樓、蜈蚣、當(dāng)歸、丹參等組成，其中丹參、當(dāng)歸為中醫(yī)婦科臨床常用中藥，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛功效，同時(shí)當(dāng)歸可補(bǔ)血，與其他藥材聯(lián)合使用具有改善血液微循環(huán)、抑制血小板聚集、消炎作用，而且還可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[30]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，宮血寧膠囊具有類似垂體后葉素作用，對(duì)子宮平滑肌細(xì)胞有興奮作用，可促進(jìn)子宮平滑肌和血管收縮[31]。

本研究結(jié)果表明，應(yīng)用宮血寧膠囊治療DUB 的治療有效率顯著高于對(duì)照組；控制出血時(shí)間、完全止血時(shí)間及治療后激素水平（卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇）均顯著低于對(duì)照組。

本研究尚存在一定局限性：1）目前發(fā)表的有關(guān)宮血寧膠囊治療DUB 的研究均為國內(nèi)研究，且符合RCT 研究的相對(duì)較少，可能存在發(fā)表偏倚；2）納入的文獻(xiàn)中治療有效率的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，可能會(huì)對(duì)結(jié)果的判定有影響；各文獻(xiàn)中用藥療程及先后順序不一致，可能造成差異性；3）對(duì)激素水平的測(cè)定時(shí)間段不一致，有可能對(duì)異質(zhì)性造成影響。

綜上所述，宮血寧膠囊治療DUB 的療效優(yōu)于對(duì)照組。但由于現(xiàn)階段已發(fā)表的文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)較低，還需要綜合一些大樣本、高質(zhì)量的研究對(duì)其療效進(jìn)行進(jìn)一步佐證。