李 巖 李 媛 劉 姍 白雪燕

1.北京市順義區(qū)婦幼保健院(101320)；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院

卵巢反應(yīng)性是指在輔助生殖技術(shù)中，卵巢對(duì)促性腺激素(Gn)刺激作出的反應(yīng),存在正常反應(yīng)、異常的過高或過低反應(yīng)。在促排卵周期中盡早準(zhǔn)確預(yù)測(cè)不同個(gè)體的卵巢反應(yīng)性,及時(shí)調(diào)整促排卵藥物劑量，有助于減少卵巢過度刺激綜合征(OHSS)和卵巢低反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生,減輕患者的身心痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究選取預(yù)估為卵巢正常反應(yīng)的人群為研究對(duì)象，探討Gn刺激第5日不同血清雌二醇(E2)水平者卵巢的反應(yīng)性，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定個(gè)體化治療方案，提高體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的成功率。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2015年1月—2017年9月在北京朝陽(yáng)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心接受常規(guī)體外受精(IVF)或卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)治療的患者195例，納入標(biāo)準(zhǔn)[1]：①年齡<38歲；②基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)7～14個(gè)；③基礎(chǔ)卵泡刺激素(FSH)<10U/L；④體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥20kg/m2且≤24kg/m2；⑤第一次進(jìn)入IVF周期；⑥采用長(zhǎng)方案促排卵；⑦進(jìn)入周期前3個(gè)月未使用任何性激素類藥物；⑧患者既往無盆腔手術(shù)史。

1.2 治療

采用黃體中期長(zhǎng)方案促排卵：所有患者在進(jìn)入IVF周期的前1次月經(jīng)周期2～4d抽血，以免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)基礎(chǔ)FSH、黃體生成素(LH)、E2、孕激素(P)、泌乳素(PRL)水平，同時(shí)經(jīng)陰道超聲檢查AFC數(shù)，即刻開始服用短效口服避孕藥(OC，優(yōu)思悅，拜耳醫(yī)藥保健有限公司),1片/d，共21d。在服用OC第18d時(shí)陰道超聲檢查無大卵泡(直徑≥14mm)，開始每天使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑醋酸曲普瑞林(GnRH-a,達(dá)必佳，輝凌制藥有限公司)0.05～0.1mg至人絨毛膜促性腺激素(hCG)注射日。給予GnRH-a 14d后進(jìn)行陰道超聲檢查并檢測(cè)血清FSH、LH、E2、P水平，若血E2水平<150pmol/L,B超測(cè)定子宮內(nèi)膜厚度<5 mm ，確認(rèn)垂體達(dá)到降調(diào)節(jié)。開始每天給予重組人促卵泡素(rFSH，果納芬，默克雷蘭諾有限公司)150～225U，于Gn刺激第5日上午8～10點(diǎn)陰道超聲檢查子宮內(nèi)膜及卵泡發(fā)育情況，免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清E2、FSH、LH水平。當(dāng)至少有1個(gè)卵泡直徑≥18mm,或2個(gè)卵泡直徑≥17mm時(shí)，給予hCG 5000～10000U，注射后34～36h取卵。取卵后72h進(jìn)行胚胎移植，根據(jù)患者年齡選擇2～3個(gè)胚胎移植(年齡≤35歲移植2個(gè)胚胎，年齡>35歲移植3個(gè)胚胎)。移植后剩余胚胎經(jīng)患者知情同意冷凍保存優(yōu)質(zhì)胚胎，質(zhì)量稍差胚胎繼續(xù)培養(yǎng)至第5天或第6天形成囊胚后進(jìn)行冷凍保存。移植術(shù)后常規(guī)給予肌注黃體酮80mg或陰道用黃體酮緩釋凝膠1支(雪諾酮，90mg/支，默克制藥有限公司)。在移植后第14d檢測(cè)血hCG水平，當(dāng)hCG>25U/L時(shí)確定妊娠，胚胎移植后6～8周超聲證實(shí)宮內(nèi)孕囊存在，見胎心搏動(dòng)即診斷臨床妊娠，并追蹤妊娠結(jié)局。

1.3 分組方法

根據(jù)患者Gn刺激第5日血清E2值分為3組[2]：第1組血清E2≤730pmol/L，第2組730pmol/L

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

卵巢低反應(yīng)，標(biāo)準(zhǔn)劑量的Gn使用時(shí)程 ≥12 d或卵巢刺激周期每日平均Gn 用量>300 U或獲卵數(shù)≤5個(gè)；卵巢高反應(yīng)，獲卵數(shù)>15 個(gè)；卵巢正常反應(yīng)，5個(gè)<獲卵數(shù)≤15個(gè)，且符合標(biāo)準(zhǔn)劑量的Gn使用時(shí)程 <12 d及卵巢刺激周期每日平均Gn 用量≤300 U。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

3組患者的年齡、BMI、不孕年限、基礎(chǔ)E2、基礎(chǔ)FSH比較無差異(P>0.05)。見表1。

2.2 血清E2值與卵巢實(shí)際反應(yīng)的相關(guān)性

Gn刺激第5日血清E2水平低，卵巢低反應(yīng)的發(fā)生率越高，3組間有差異(P<0.05)。卵巢高反應(yīng)的發(fā)生率3組間無差異(P>0.05)；3組OHSS發(fā)生率有差異(P<0.05)，OHSS患者中，第1、2組各2例，第3組3例未行鮮胚移植(有2例因出現(xiàn)重度OHSS住院治療后痊愈)，余者均為輕、中度OHSS，經(jīng)門診治療緩解，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。見表2。

表1 3組一般情況比較

表2 3組卵巢實(shí)際反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

2.3 促排卵情況及妊娠結(jié)局比較

3組Gn用量及使用天數(shù)有差異(P<0.05)。3組大卵泡數(shù)、受精數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均有差異(P<0.05)，妊娠率和臨床妊娠率3組無差異(P>0.05)。見表3。

表3 3組促排卵情況及妊娠結(jié)局比較

3 討論

3.1 卵巢反應(yīng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，多數(shù)生殖中心根據(jù)獲卵數(shù)、hCG日血清E2峰值、促排卵中Gn用量、Gn使用天數(shù)等指標(biāo)，作為控制性超促排卵中卵巢反應(yīng)性的診斷依據(jù)，但尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[2]。本中心以標(biāo)準(zhǔn)劑量Gn使用時(shí)程 ≥12 d或平均Gn 用量>300 U/d或獲卵數(shù)≤5個(gè)作為卵巢低反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；以獲卵數(shù)>15 個(gè)作為卵巢高反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 卵巢反應(yīng)性的預(yù)測(cè)指標(biāo)

卵巢反應(yīng)性目前常用的預(yù)測(cè)指標(biāo)有年齡、基礎(chǔ)AFC、基礎(chǔ)性激素水平、抗苗勒氏管激素(AMH)等。AMH對(duì)于卵巢反應(yīng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值近年來被給予高度關(guān)注與肯定[3]，但其檢驗(yàn)費(fèi)用昂貴，且與AFC具有相同的檢驗(yàn)效能[4]，故并未將其列為常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)。有文獻(xiàn)表明血清E2水平與卵泡數(shù)量及大小有關(guān)，監(jiān)測(cè)其變化可以預(yù)測(cè)卵巢對(duì)Gn的反應(yīng)[5]。在促排卵過程中E2值迅速增加說明卵巢功能良好；當(dāng)E2值上升緩慢或者不上升，說明卵巢反應(yīng)差[6]。研究表明注射rFSH后1～5d,血清E2水平與卵巢實(shí)際反應(yīng)性呈顯著正相關(guān)，Gn刺激后血清E2水平可作為卵巢反應(yīng)性的早期指標(biāo),能高度預(yù)測(cè)獲卵數(shù)和 ART結(jié)局[7]。本研究以預(yù)估卵巢正常反應(yīng)的人群為研究對(duì)象，證實(shí)了Gn刺激第5日血清E2≥1460poml/L，OHSS的發(fā)生率顯著增加。而血清E2水平越低，卵巢低反應(yīng)的發(fā)生率越高。

3.3 Gn刺激第5日血清E2水平與妊娠結(jié)局

控制性超促排卵的目標(biāo)是募集數(shù)量適中的優(yōu)質(zhì)卵子，提高臨床妊娠率。有文獻(xiàn)報(bào)道在控制性超促排卵中，卵巢低反應(yīng)年輕患者優(yōu)胚率、胚胎種植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率與同年齡卵巢正常反應(yīng)者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，血清E2≤730pmol/L的患者中，雖然卵巢低反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加，但妊娠率及臨床妊娠率與其他兩組相比無差異，可能與低E2水平使內(nèi)環(huán)境更接近自然狀態(tài)而有利于胚胎種植，且研究對(duì)象并非全部為卵巢低反應(yīng)者有關(guān)。而卵巢高反應(yīng)對(duì)IVF-ET結(jié)局的影響存在爭(zhēng)議，本研究中，隨著Gn刺激第5日血清E2水平增高，臨床妊娠率并沒有增加?？赡苁荅2水平升高后，獲卵數(shù)雖有所增加，但高水平E2對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的負(fù)性影響導(dǎo)致臨床妊娠率沒有增加。

綜上所述，在長(zhǎng)方案促排卵中，預(yù)估為卵巢正常反應(yīng)的人群，在Gn第5日血清E2水平對(duì)卵巢低反應(yīng)和OHSS的發(fā)生有提示作用。