劉 冬

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院(300210)

多囊卵巢綜合征是臨床上較為常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病，患者可出現(xiàn)雄激素異常升高、月經(jīng)不調(diào)、慢性且持續(xù)無(wú)排卵、不孕等癥狀[1]。發(fā)病機(jī)制存在一定爭(zhēng)議，但多數(shù)研究認(rèn)為與卵巢血管生成異常、內(nèi)分泌紊亂所致的胰島素抵抗、高雄激素血癥、趨化因子異常表達(dá)等密切相關(guān)，而血清硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)、adropin蛋白(adropin)、單核趨化蛋白-1(MCP-1)在其中發(fā)揮著重要作用[2-3]。目前臨床上多使用克羅米芬、地屈孕酮治療，雖然可獲得較好的排卵率，但妊娠率仍較低。近年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可通過(guò)促子宮內(nèi)膜血管生成、改善子宮內(nèi)膜血流等機(jī)制，改善子宮內(nèi)膜容受性[4]。但關(guān)于阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮治療該病的報(bào)道仍較少。因此，本研究觀察阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮治療多囊卵巢綜合征的促排卵療效，并探討對(duì)血清DHEAS、adropin、MCP-1等影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月—2018年1月本院接診的多囊卵巢綜合征患者257例作為本研究對(duì)象，研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②經(jīng)子宮輸卵管造影檢查至少有一側(cè)輸卵管顯示通暢，或?qū)m腔鏡檢查顯示子宮形態(tài)正常，無(wú)內(nèi)膜息肉、宮腔粘連等；③年齡≤40歲，有生育需求，男方生育功能正常；④簽署本研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素的腫瘤、庫(kù)欣綜合征、糖尿病等內(nèi)分泌疾病；②近3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)避孕藥、降糖降壓藥等激素類藥物；③由于其余因素所引發(fā)的不孕；④合并子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢腫瘤以及其余對(duì)受孕有影響的器質(zhì)性疾病；⑤合并嚴(yán)重肝腎功能異常、心腦血管疾病等；⑥近3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)重大感染；⑦對(duì)研究藥物有使用禁忌證。

1.2 方法

隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，在月經(jīng)來(lái)潮或撤退性出血第5d時(shí)，均給予克羅米芬(上海衡山藥業(yè)有限公司，規(guī)格50mg)口服，50mg/次，1次/d。對(duì)照組于每個(gè)月經(jīng)周期的第22d時(shí)，口服地屈孕酮片(荷蘭Abbott Biologicals B.V，規(guī)格10mg)，10mg/次，1次/d；連續(xù)服用7d；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，于每個(gè)月經(jīng)周期第22d時(shí)，口服阿司匹林片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格100mg)，50mg/次，1次/d，連續(xù)服用7d。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①血清DHEAS、adropin、MCP-1：采集治療前后月經(jīng)2～5d時(shí)靜脈血取血清，使用南京建成生物工程研究所提供的酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試劑盒檢測(cè)。②性激素：促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、睪酮(T)，均使用深圳晶美生物工程有限公司所提供的化學(xué)發(fā)光法試劑盒檢測(cè)。③子宮內(nèi)膜厚度：記錄療程結(jié)束后兩組卵泡期(月經(jīng)周期第10d)、排卵期(月經(jīng)周期15d)及黃體期(月經(jīng)周期20d)子宮內(nèi)膜厚度。④促排卵療效：隨訪半年，記錄排卵率、妊娠率。⑤不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

觀察組137例，對(duì)照組120例。兩組一般資料比較無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組血清DHEAS、adropin、MCP-1比較

兩組治療前血清DHEAS、adropin、MCP-1比較無(wú)差異(P>0.05)；治療后觀察組血清DHEAS、MCP-1均低于對(duì)照組，adropin高于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組血清性激素比較

兩組血清FSH、LH水平治療前無(wú)差異(P>0.05)；治療后均明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)；治療前后兩組血清T水平無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組血清指標(biāo)比較

*與治療前比較P<0.05

表3 兩組血清性激素比較

*與治療前比較P<0.05

2.4 兩組不同月經(jīng)時(shí)期子宮內(nèi)膜厚度比較

觀察組卵泡期、排卵期、黃體期的子宮內(nèi)膜厚度均高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組不同月經(jīng)時(shí)期子宮內(nèi)膜厚度比較

2.5 兩組促排卵療效比較

觀察組排卵率(81.0%，111/137)、妊娠率(30.7%,42/37)均高于對(duì)照組(69.2%，83/120)(19.2%,23/120)(P<0.05)。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，觀察組出現(xiàn)2例惡心嘔吐、1例頭暈，對(duì)照組出現(xiàn)2例惡心嘔吐，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.2%(3/137)和1.7%(2/120)，組間比較無(wú)差異(χ2=0.092，P=0.762)。

3 討論

多囊卵巢是臨床上常見(jiàn)的女性疾病，積極改善內(nèi)分泌紊亂、促進(jìn)排卵是目前治療多囊卵巢綜合征的重點(diǎn)方向?？肆_米芬是該病的常用治療藥物，但促排卵療效欠佳。地屈孕酮是種天然的孕激素衍生物，是內(nèi)源性激素不足疾病的治療藥物，目前已較多將克羅米芬聯(lián)合地屈孕酮用于多囊卵巢綜合征的治療，雖可獲得較滿意的促排卵療效，但妊娠率仍有可提升空間[6]。

阿司匹林是臨床上常用的抗血小板聚集藥物，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，小劑量阿司匹林可通過(guò)調(diào)節(jié)血栓素A2/前列腺素I2的平衡，降低子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)，促子宮內(nèi)膜發(fā)育[7]。阿司匹林可提高子宮內(nèi)膜容受性，利于卵泡著床，提高排卵周期妊娠率[8]。劉桂娟等[9]研究將阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮用于薄型子宮內(nèi)膜患者治療，明顯增加子宮內(nèi)膜厚度、改善子宮動(dòng)脈血流，提高妊娠率，具有較好的安全性。本研究結(jié)果顯示，克羅米芬聯(lián)合阿司匹林治療后患者血清FSH、LH、子宮內(nèi)膜厚度、排卵率及妊娠率等療效提高。分析認(rèn)為，是由于阿司匹林可降低血小板活性、改善局部血液循環(huán)，促使子宮內(nèi)膜腺體面積、周長(zhǎng)的增加，繼而促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育，更利于卵泡附著于子宮，提高妊娠率。

已有較多研究證實(shí)，高雄激素血癥、胰島素抵抗、慢性炎癥反應(yīng)是多囊卵巢綜合征發(fā)生的關(guān)鍵因素[10-11]。DHEAS是多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)高雄激素的來(lái)源之一，對(duì)脂質(zhì)代謝有影響。有研究指出，多囊卵巢綜合征患者DHEAS表達(dá)明顯升高，且和脂質(zhì)代謝間有相關(guān)性[12]。Adropin是近年發(fā)現(xiàn)的對(duì)機(jī)體能量平衡具有調(diào)節(jié)作用的分泌性蛋白，可有效調(diào)節(jié)脂類代謝、改善胰島素抵抗、促進(jìn)胰島素敏感。T Kume等[13]也證實(shí)，在多囊卵巢綜合征患者中，由于高胰島素血癥的刺激可導(dǎo)致大量卵巢雄激素生成，促使胰島素分泌，加劇胰島素抵抗，繼而導(dǎo)致adropin表達(dá)降低。MCP-1主要產(chǎn)生于炎癥刺激下，在較多動(dòng)脈粥樣硬化疾病、心血管疾病中均有高表達(dá)。近年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征患者血清中也具有高表達(dá)的MCP-1，其原因主要和患者脂代謝紊亂、胰島素抵抗、高雄激素血癥所致的炎癥刺激等相關(guān)[14]。

本研究結(jié)果顯示，克羅米芬聯(lián)合阿司匹林治療后患者血清DHEAS、adropin、MCP-1的改善程度更明顯，分析認(rèn)為是由于阿司匹林兼具有調(diào)節(jié)血脂、抗炎等功效，有抑制血管平滑肌增值作用，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，繼而起到改善胰島素抵抗作用。ED Rosen等[15]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，阿司匹林可通過(guò)抑制Ikb激酶的活性，改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，達(dá)到調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝作用。且在積極糾正血清DHEAS、adropin、MCP-1的表達(dá)后，對(duì)高雄激素血癥也具有緩解作用，因此本研究中聯(lián)合阿司匹林的患者的妊娠率得到明顯提高。

綜上所訴，阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮用于多囊卵巢綜合征提高臨床效果，可有效調(diào)節(jié)血清DHEAS、adropin、MCP-1的表達(dá)，改善子宮內(nèi)膜厚度，提高妊娠率，臨床應(yīng)用效果較好。