高春潔 ，倪曉青 ，謝韶瓊 ，姜文成 ，周靜 ，楊揚(yáng) ，唐蘇為

（1.上海市皮膚病醫(yī)院，上海200443；2.上海市松江區(qū)中心醫(yī)院，上海201699）

黃褐斑是一種好發(fā)于面部以對(duì)稱分布的淡褐色至咖啡色斑片為臨床表現(xiàn)的皮膚病。有礙美觀，嚴(yán)重影響患者的社交及情緒心理。而傳統(tǒng)的治療方法如外用化學(xué)剝脫劑、激光、口服氨甲環(huán)酸等在安全性、經(jīng)濟(jì)效應(yīng)方面均有待商榷。近年來將氨甲環(huán)酸外用于黃褐斑患者皮損部位，取得了安全有效的治療效果[1-2]，怎樣提高氨甲環(huán)酸的經(jīng)皮吸收率成了目前的研究熱點(diǎn)，滾針系由皮膚針發(fā)展而來，有治療面積大、刺激皮部不傷肉分、操作更安全等特點(diǎn)[3]，近年來被廣泛運(yùn)用于黃褐斑的治療中，且取得了較為滿意的療效[4-5]，本研究以此為基礎(chǔ)，將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療方法滾針結(jié)合西藥氨甲環(huán)酸外敷治療黃褐斑的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)性的臨床研究，探索中西醫(yī)協(xié)同發(fā)展的有效機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入自2017年12月—2019年6月于上海市皮膚病醫(yī)院門診、住院治療的黃褐斑患者80例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～60歲；②符合黃褐斑的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③病程＜20年；④近3個(gè)月內(nèi)未接受過系統(tǒng)治療或局部治療者，包括但不限于氨甲環(huán)酸、維A酸類、維生素C藥物、美白激光、果酸煥膚等；⑤愿意接受隨訪并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20歲以下或60歲以上；②妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女；③試驗(yàn)開始前3個(gè)月內(nèi)接受過氨甲環(huán)酸、維A酸類、維生素C藥物、美白激光、果酸煥膚等治療的患者；④試驗(yàn)開始前1個(gè)月內(nèi)使用過美白類護(hù)膚品者；⑤合并心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病及先天性疾病，精神病患者；⑥對(duì)本研究應(yīng)用的藥物過敏者；⑦治療期間合并應(yīng)用其他藥物者；⑧不能按時(shí)、按要求用藥治療及復(fù)查者；⑨記錄不全或患者自動(dòng)中止治療者；⑩面部皮膚有瘢痕、鮮紅斑痣等其他皮損可構(gòu)成影響試驗(yàn)結(jié)果的判定者。

1.2 治療方法 采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字方法將納入研究的80例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組2組，每組40例。治療組：滾針每2周1次，氨甲環(huán)酸注射液外敷隔天1次，共治療12周。滾針操作步驟：患者潔面，去除面部污垢及油脂，患者取仰臥位，皮膚消毒，施術(shù)者雙手消毒，持已消毒的滾針沿面部肌肉紋理走向與骨骼形態(tài)由內(nèi)向外、由上而下，按面部額頭區(qū)、眼周區(qū)、面頰區(qū)、口唇區(qū)、鼻區(qū)、下領(lǐng)區(qū)的順序緩慢均勻地滾動(dòng)。每個(gè)部位做1遍，皮損區(qū)可適當(dāng)增加滾動(dòng)次數(shù)，用力均勻平穩(wěn)。并根據(jù)患者的體質(zhì)、年齡、耐受力等情況，運(yùn)用適當(dāng)?shù)氖至?，做到既能?dǎo)引經(jīng)氣，又不損傷皮膚。以患者既感到治療有一定力度且舒適，同時(shí)治療部位經(jīng)脈皮膚紅潤(rùn)為度。氨甲環(huán)酸注射液外敷操作步驟：取6層大小能覆蓋面部的紗布，用氨甲環(huán)酸注射液濕透后，以不滴水為度敷于面部，15 min后取下紗布。對(duì)照組：氨甲環(huán)酸外敷隔天1次，共治療12周。

1.3 療效評(píng)定 分別于治療前和治療12周后觀察患者的黃褐斑面積、色斑均勻度、色度等。臨床觀察指標(biāo)記錄方法：①黃褐斑面積。在相同攝影條件下，由專人拍照，記錄患者每次受訪的正側(cè)位、左右側(cè)位的臉部皮疹情況。將聚丙烯透明紙緊貼患者皮疹處，用記號(hào)筆臨摹描出色斑大小，然后將皮疹圖形用掃描儀掃描。使用圖像分析軟件（Image-J，Lab-VIEW，USA）計(jì)算出皮疹面積大小。②參照黃褐斑面積及嚴(yán)重程度評(píng)分（MASI）評(píng)價(jià)，前額、右顴頰部、左顴頰部、下頦分別占面部總面積比例為30%、30%、30%、10%。A指皮損面積（Area），根據(jù)百分比按6級(jí)評(píng)分，0分為無皮損；1分：＜10%，2分：10%～29%；3分：30%～49%；4分：50%～69%；5分：70%～89%；6分：90%～100%。D指色素評(píng)分（Darkness），黃褐斑皮損顏色按4級(jí)評(píng)分：0分為正常膚色（無）、1分為淡褐色、2分為褐色、3分為深褐色、4分為黑色；H指色素均勻度（Homogeneity），色素均勻度按4級(jí)評(píng)分：0分為色素完全均勻（無），4分為色素極不均勻（最大）。MASI總分=0.3×（D+H）×前額部 A+0.3×（D+H）×左顴部 A+0.3×（D+H）×右顴部 A+0.1×（D+H）×頦部A。改善率=（治療前MASI總積分-治療后MASI總積分）/治療前MASI總積分。改善率參照國家衛(wèi)生部2002年頒發(fā)的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制訂的療效標(biāo)準(zhǔn)：臨床痊愈：改善率≥95%；顯效：改善率≥70%，＜95%；好轉(zhuǎn)：改善率≥30%，＜70%；無效：達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)者。

1.4用藥后每次就診或隨訪時(shí)詢問并記錄患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并詳細(xì)記錄不良反應(yīng)表現(xiàn)癥狀、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間及消退時(shí)間。結(jié)合患者具體情況分析不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物的相關(guān)性。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料若服從正態(tài)分布且方差齊，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，若方差不齊，則組內(nèi)和組間均采用非參數(shù)檢驗(yàn)。2組有效率的比較采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 本研究共納入80例患者，治療組和對(duì)照組各脫落2例，治療組：男8例，女31例，年齡25～56歲，平均（39.41±7.12）歲，病程 6 個(gè)月～8 年，平均（2.76±1.91）年。對(duì)照組：男7例，女32例，年齡25～56歲，平均（39.18±6.36）歲；病程：病程 6個(gè)月～7年，平均（3.11±1.76）年。2組患者的MASI分值及改善率。治療組組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=14.657，v=38，P＜0.001），對(duì)照組組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.908，v=38，P＜0.001），即 2 組治療前后患者面部皮損的嚴(yán)重程度均有明顯改善。2組進(jìn)行組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.867，v=76，P=0.005＜0.01）。即治療組的治療效果優(yōu)于對(duì)照組，見表1。2組經(jīng)治療后的有效例數(shù)，構(gòu)成比及有效率，2組經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.636，P=0.018＜0.05），見表 2。

表1 2組患者的MASI分值及改善率

表2 2組經(jīng)治療后的有效例數(shù)，構(gòu)成比及有效率 例

2.2 不良反應(yīng) 2組患者經(jīng)治療后均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

黃褐斑是一種面部獲得性色素增加性皮膚病，雖無自覺癥狀，但對(duì)患者情緒心理和生活質(zhì)量造成了深遠(yuǎn)的負(fù)面影響。黃褐斑的病因可能與日曬、遺傳、種族、內(nèi)分泌疾病、外源性激素治療、化妝品、妊娠等因素有關(guān)[7-8]。目前針對(duì)黃褐斑的主要治療方法有局部藥物治療如氫醌及其糖苷衍生物、壬二酸、氨甲環(huán)酸、果酸化學(xué)剝脫術(shù)等；全身藥物治療如維生素C和維生素E、谷胱甘肽；中醫(yī)中藥治療如滾針、中藥口服；光療如激光、強(qiáng)脈沖光治療等。然而，外用氫醌不適合長(zhǎng)期使用，容易產(chǎn)生不可逆的色素脫失，形成白斑；果酸化學(xué)剝脫后部分病人會(huì)產(chǎn)生過敏以及色素沉著；激光治療因其經(jīng)濟(jì)成本較高且復(fù)發(fā)性大，不被推薦臨床長(zhǎng)期維持治療。因此迫切需要將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，尋求治療黃褐斑的安全有效方法。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸可作用于角質(zhì)層中的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶，促進(jìn)角化套膜成熟，在皮膚表面形成一層皮膚保護(hù)膜，此外還有提高皮膚屏障功能、改善特應(yīng)性皮炎和敏感皮膚的作用[1]。氨甲環(huán)酸口服用于治療黃褐斑在臨床上經(jīng)長(zhǎng)期研究并應(yīng)用，療效確切，雖安全性較高，但仍有胃腸道反應(yīng)或增加血黏度等風(fēng)險(xiǎn)。所以本研究將氨甲環(huán)酸外用于黃褐斑患者的皮損部位。為提高氨甲環(huán)酸的外用效果，促進(jìn)藥物的局部吸收，疊加治療效果，本研究聯(lián)合了滾針治療，研究結(jié)果顯示，氨甲環(huán)酸外敷能有效治療黃褐斑，并且滾針可提高氨甲環(huán)酸外敷的治療效果。從中醫(yī)學(xué)理論角度來看，滾針治療黃褐斑亦是有據(jù)可循的。黃褐斑歸屬于中醫(yī)學(xué)“黧黑斑”、“肝斑”等范疇，病位在皮部，而病機(jī)則多由肝脾腎三臟受損，致脈絡(luò)瘀阻，氣血失和，使面部皮膚失于榮養(yǎng)而致[9]?！端貑枴てげ空摗罚骸捌ふ撸}之部也。邪客于皮，則腠理開，開則邪入客于絡(luò)脈，絡(luò)脈滿則注入經(jīng)脈，經(jīng)脈滿則入舍于府藏也。故皮者有分部，不與而生大病也。”這說明皮部是經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)最表淺的部位，刺激皮部可影響整個(gè)經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)。滾針以“皮部理論”為支撐，可有效刺激皮部，通過皮部-孫絡(luò)-絡(luò)脈-經(jīng)脈通路，疏通經(jīng)脈氣血，以平衡陰陽，化瘀消斑?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，其治療黃褐斑的主要機(jī)制可能是滾針可通過改善局部的血液循環(huán)及VEGF水平、調(diào)整皮膚菌群、調(diào)節(jié)整體內(nèi)分泌系統(tǒng)、平衡氧化-抗氧化系統(tǒng)而達(dá)到治療黃褐斑的目的[10-13]。另外，滾針可引起經(jīng)皮膠原感應(yīng)，新生膠原蛋白，使創(chuàng)面有氧愈合，增生真皮層彈力纖維，維持皮膚組織彈性，達(dá)到換膚的效果[14-16]；與外用藥聯(lián)合，滾針可增加藥物的滲透量，使藥物滲透的劑量達(dá)到未經(jīng)操作皮膚劑量的1～2倍，且可維持至少48 h[17-18]。

本次研究發(fā)現(xiàn)滾針能顯著提高氨甲環(huán)酸外敷的療效，同時(shí)有安全性強(qiáng)、操作方便、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等優(yōu)勢(shì)，值得在臨床中推廣應(yīng)用。