馬強

【摘 要】 作為21世紀的流行病，肥胖是全因死亡率升高的危險因素。IP6K1不僅可以通過調(diào)節(jié)Akt/PKB和AMPK信號通路、抑制PLIN1介導(dǎo)的脂肪分解引發(fā)肥胖，。IP6K1的抑制劑治療肥胖及并發(fā)癥的前景十分廣闊。本文綜述IP6K1的生物學(xué)作用與肥胖及并發(fā)癥的相關(guān)關(guān)系及其治療進展。

【關(guān)鍵詞】 IP6K1肥胖;作用機制;胰島素抵抗

【中圖分類號】R587

【文獻標志碼】A

【文章編號】1005-0019（2019）18-297-01

肥胖是機體能量代謝平衡機制紊亂及胰島素抵抗從而使體內(nèi)脂肪堆積過多和（或）分布異常的過程，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。肥胖是2型糖尿病、心血管疾病、某些類型癌癥等不良病理狀態(tài)的風(fēng)險因素。據(jù)最新發(fā)表在Lancet的數(shù)據(jù)顯示，在過去的40年里，全球的肥胖人數(shù)增加將近5億，其中中國肥胖人口數(shù)量已經(jīng)趕超美國，高居全球首位[1]。肥胖，因此成為全人類共同關(guān)注的嚴重的公共衛(wèi)生問題。肌醇六磷酸激酶廣泛存在于哺乳動物體內(nèi)，在體內(nèi)是肌醇焦磷酸鹽代謝的重要調(diào)節(jié)劑，最近的研究表明，IP6K1基因的完全缺失可改善肥胖和胰島素抵抗。研究IP6K1與肥胖的關(guān)系，有助于完善肥胖的發(fā)病機制的研究，探索新的肥胖治療靶點，對于肥胖的防治有重要意義?，F(xiàn)就二者關(guān)系的研究進展予以綜述。

1 IP6K1對肥胖的作用

1.1 IP6K1通過絲/蘇氨酸蛋白激酶（Akt/PKB）信號通路調(diào)節(jié)胰島素抵抗

PI3K-Akt通路在胰島素信號通路中發(fā)揮主要作用，與胰島素抵抗密切相關(guān)。Akt是胰島素敏化激活蛋白，其信號通路可以促進胰島素的分泌，刺激蛋白質(zhì)翻譯以及葡萄糖攝取和糖原形成，同時促進脂肪形成，其活化障礙是糖尿病發(fā)生的重要病理生理機制。IP6K1可以磷酸化IP6生成IP7，而IP7是Akt信號的生理抑制劑，可以結(jié)合在Akt/PKB的PH結(jié)構(gòu)域上[2]，防止與3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇的相互作用，從而減少Akt/PKB膜易位和胰島素刺激的葡萄糖攝取。研究表明，IP6K1基因敲除小鼠體內(nèi)Akt活性增加，GSK3β磷酸化水平減少，導(dǎo)致糖原合成增多，脂肪生成減少。衰老或高脂肪飲食也會增加IP7水平，從而干擾Akt激活，導(dǎo)致胰島素抵抗和體重增加[3]。綜上，IP6K1可通過調(diào)節(jié)Akt信號通路參與糖脂代謝，抑制IP6K1的表達可以減少胰島素抵抗的發(fā)生。

1.2 IP6K1通過腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路調(diào)節(jié)脂肪組織棕色化過程

AMPK是一種高度保守的細胞能量代謝調(diào)控器，在調(diào)節(jié)細胞的生長、增殖、存活及調(diào)節(jié)機體能量代謝中起著重要的作用。AMPK激活的轉(zhuǎn)錄輔助激活物PGC1α是白色脂肪組織棕色化和UCP1介導(dǎo)的產(chǎn)熱的主要調(diào)節(jié)劑。IP6K1通過調(diào)節(jié)AMPK通路來調(diào)控脂肪組織棕色化和產(chǎn)熱來調(diào)控全身的能量代謝。Zhu等[4]研究發(fā)現(xiàn)在特異性敲除脂肪組織中IP6K1基因的小鼠體內(nèi)，IP6K1的底物IP6的增加可以增強AMPK磷酸化，使AMPK介導(dǎo)的白色脂肪棕色化和產(chǎn)熱增強。同時研究發(fā)現(xiàn)，IP6K1的生成物 5-IP7也存在著抑制AMPK磷酸化的作用。綜上，IP6K1可通過抑制AMPK信號通路，減少白色脂肪組織的棕色化，造成脂肪組織的積累和產(chǎn)熱的下降，引起肥胖。

1.3 IP6K1通過脂解調(diào)節(jié)蛋白（PLIN1）調(diào)節(jié)脂肪分解

脂肪以釋放游離脂肪酸（FFA）和甘油的形式分解，用于產(chǎn)生能量。因此，脂肪分解的減少可以增加脂肪細胞中的脂肪積累，促進體重增加。但同時，如果脂肪分解過多，產(chǎn)物卻不能消耗的話，則會導(dǎo)致FFA誘導(dǎo)的胰島素抵抗和2型糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)，IP6K1可以在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與PLN1共定位，在HEK293 細胞和3T3L1細胞中，由PKA/PKC磷酸化的IP6K1可以與PLIN1結(jié)合，促進其成熟及易位，參與脂肪分解。在敲除了IP6K1的脂肪組織中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的PLIN1積累增加，脂肪分解增加[5]。另外，在IP6K1敲除的小鼠中，增加的脂肪分解不會引起胰島素抵抗。這表明，敲除IP6K1基因后，不僅可以增加脂肪分解，防止脂肪積累導(dǎo)致的體重增加，而且可以消除脂肪分解增加帶來的負面影響。

2 IP6K1在肥胖治療中的前景與展望

IP6K1通過抑制Akt/PKB信號通路，減少葡萄糖的轉(zhuǎn)運和胰島素的分泌，造成胰島素抵抗;抑制AMPK信號通路還會導(dǎo)致脂肪組織棕色變減少，脂肪組織積累增加、產(chǎn)熱降低;抑制PLIN1介導(dǎo)的脂肪分解，導(dǎo)致脂肪的積累。這些研究表明IP6K1抑制劑有望成為肥胖及其并發(fā)癥的新型藥物。但目前這些研究還局限于動物模型，缺乏臨床試驗。同時由于IP6K1在體內(nèi)廣泛表達，其調(diào)節(jié)的焦磷酸鹽途徑參與多種生命活動，抑制其功能是否會產(chǎn)生其他不良的副反應(yīng)尚未明確，有待于進一步研究與探索。但我們有理由期待IP6K1抑制劑，甚至肌醇焦磷酸途徑的其他藥理學(xué)抑制在肥胖及其并發(fā)癥治療的前景。

參考文獻

[1] Smith G D. A fatter， healthier but more unequal world[J]. Lancet，2016，387（10026）：1349-1350.

[2] Manning B D. Insulin signaling： inositol phosphates get into the Akt[J]. Cell，2010，143（6）：861-863.

[3] Mackenzie R W， Elliott B T. Akt/PKB activation and insulin signaling： a novel insulin signaling pathway in the treatment of type 2 diabetes[J]. Diabetes Metab Syndr Obes，2014，7：55-64.

[4] Zhu Q， Ghoshal S， Rodrigues A， et al. Adipocyte-specific deletion of Ip6k1 reduces diet-induced obesity by enhancing AMPK-mediated thermogenesis[J]. J Clin Invest，2016，126（11）：4273-4288.

[5] Ghoshal S， Tyagi R， Zhu Q， et al. Inositol hexakisphosphate kinase-1 interacts with perilipin1 to modulate lipolysis[J]. Int J Biochem Cell Biol，2016，78：149-155.