修倩茹 王譽(yù)旋 徐睿 李明杰 孫素娟 Avinas Rai 楊光 成憲武

(1延邊大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 延吉 133000；2延邊大學(xué)數(shù)學(xué)系；3延邊大學(xué)附屬醫(yī)院高血壓科)

冠心病(CAD)，即冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化(AS)，引起血管狹窄或阻塞，造成心肌細(xì)胞缺血、缺氧、壞死而導(dǎo)致的心臟病，基本病理改變?yōu)楣跔顒?dòng)脈的粥樣硬化〔1〕。炎癥反應(yīng)作為AS斑塊形成的主要引發(fā)劑，在內(nèi)皮功能不全、斑塊不穩(wěn)定、斑塊破裂中發(fā)揮重要作用〔2〕，貫穿AS發(fā)生發(fā)展全過程。超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)作為代表低水平炎癥狀態(tài)的靈敏指標(biāo)，與常規(guī)C反應(yīng)蛋白(CRP)檢測(cè)相比，具有敏感性更好、結(jié)果更準(zhǔn)確、重復(fù)性更好的優(yōu)點(diǎn)〔1〕，臨床上用來評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)〔3〕。但目前關(guān)于hs-CRP與反映冠狀動(dòng)脈狹窄程度的SYNTAX積分的相關(guān)性研究報(bào)道較少。二肽基肽酶(DPP)-4，除可以升高血糖外，還參與了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗和免疫激活過程〔4～7〕。血漿DPP-4水平在糖尿病、肥胖和AS患者中明顯升高，可以推測(cè)升高的DPP-4活性可能與引起AS的心血管疾病有關(guān)，在2016年Yang等〔8〕的臨床研究也表示：CAD患者血漿DPP-4水平明顯高于非冠心病患者。但關(guān)于血漿DPP-4水平與CAD病變相關(guān)性的研究較少。本研究旨在探討DPP-4水平、hs-CRP與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 2017年3～12月就診于延邊大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影(CAG)后明確診斷為CAD的120例為CAD組，按照SYNTAX積分要求，將CAD組進(jìn)一步分為低危組44例，中危組36例，高危組40例，同時(shí)選取CAG陰性的40例患者作為對(duì)照組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病、原發(fā)性心臟瓣膜病、心肌病、心肌炎、由任何已知的全身因素引起的繼發(fā)性心肌疾病或患有可能影響DPP-4水平的疾病如貧血、白血病、感染性疾病、急慢性肝腎功能不全、免疫性疾病、腫瘤等患者均被排除在外。

1.2一般資料 收集所有入組患者的年齡，性別，吸煙史，用藥史(降壓藥物、胰島素、他汀類藥物、抗血小板藥物)和既往史〔高血壓(HBP)病史、吸煙史、糖尿病(DM)病史、脂質(zhì)異常病史和腦血管疾病病史(CVD)〕。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查 入組患者均在CAG前抽取肘靜脈血液樣本，對(duì)血漿進(jìn)行分離之后，在-80℃冰箱中儲(chǔ)存；用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血漿糖化血紅蛋白(HbA1c)、hs-CRP、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和血肌酐(SCr)水平；用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)DPP-4活性(Promega，Madison，WI)。

1.4CAG后按照SYNTAX積分進(jìn)行分組 入組患者CAG結(jié)果均符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：CAG結(jié)果顯示至少有一支血管狹窄程度≥50%診斷為CAD，<50%為CAG陰性。根據(jù)SYNTAX積分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)血管直徑≥1.5 mm且冠脈血管管腔內(nèi)狹窄程度≥50%的血管進(jìn)行評(píng)分，SYNTAX積分≤22分為低危組，23～32分為中危組，≥33分為高危組。SYNTAX積分由術(shù)者和2位副高級(jí)及以上職稱的介入醫(yī)生完成。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、方差分析、Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)、線性回歸和Jonckheere-Terpstra方法。

2 結(jié) 果

2.1一般基本資料比較 CAD低危組、中危組的女性所占比例明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。CAD各組的年齡均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。HBP患病率隨著冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的增加而上升(P<0.05)。CAD中危組和高危組的β-受體阻滯劑(BB)用藥史均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，并隨著冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度增加BB用藥史也上升。既往胰島素用藥史、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)用藥史的例數(shù)隨著冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的增加而上升(P<0.05)，見表1。

表1 各組一般資料比較〔n(%)〕

與對(duì)照組比較：1)P<0.05；ARB：血管緊張素受體拮抗劑，CCB：鈣通道阻滯劑

2.2血生化指標(biāo)比較 CAD高危組的SCr水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，并隨著冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的增加而上升。CAD組低危組和高危組的LDL-C水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，并隨著冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的增加而上升(P<0.01)。CAD低、中、高危組的hs-CRP水平均明顯高于對(duì)照組，中危組的hs-CRP水平明顯高于低危組(P<0.05)，并隨著冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的增加而上升(P<0.001)，CAD高危組和中危組的DPP-4水平均明顯高于對(duì)照組、低危組，高危組的DPP-4水平明顯高于中危組(P<0.05)，并隨著冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的增加而上升(P<0.001)，見表2。

2.3hs-CRP、DPP-4水平影響冠狀動(dòng)脈病變程度的多重線性回歸分析 未調(diào)整時(shí)，hs-CRP、DPP-4水平與SYNTAX 積分呈正相關(guān)(均P<0.001)，調(diào)整年齡、性別、BB用藥史、ACEI用藥史、SCr、LDL-C因素后，hs-CRP、DPP-4與SYNTAX 積分仍呈正相關(guān)(P<0.001)。見表3。

表2 各組血生化指標(biāo)比較

與對(duì)照組比較：1)P<0.05；與低危組比較：2)P<0.05；與中危組比較：3)P<0.05

表3 hs-CRP，DPP-4水平冠狀動(dòng)脈病變程度的多重線性回歸分析

模型1：未調(diào)整；模型2：調(diào)整年齡、性別；模型3：調(diào)整模型2+ACEI、BB用藥史；模型4：hs-CRP：調(diào)整模型3+SCr、LDL-C、DPP-4；DPP-4：調(diào)整模型3+SC、LDL-C、hs-CRP

3 討 論

目前，CAD的診斷方法主要為CAG檢查及多排螺旋CT冠脈血管成像，其中CAG被公認(rèn)為診斷CAD的“金標(biāo)準(zhǔn)”〔9〕，但因其為有創(chuàng)操作且價(jià)格昂貴限制了廣泛應(yīng)用。

研究表明，由炎性因子刺激肝臟和上皮細(xì)胞后合成的CRP與AS有關(guān)〔10～12〕。早期，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊新生內(nèi)膜近中膜處可見大量CRP沉積〔13〕，這證明了CRP參與了AS的病理過程，并通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞攝取氧化LDL轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生血栓前組織因子，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分子表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常，AS斑塊變得不穩(wěn)定，同時(shí)，通過調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)和釋放加速AS的進(jìn)展。既往研究提示hs-CRP在心肌細(xì)胞損傷和心功能降低上發(fā)揮了重要作用〔14〕，表明了hs-CRP與心血管疾病之間存在相關(guān)性〔15，16〕，CRP具有抗炎和促炎的雙重作用，可以和LDL一起沉積在血管壁上，通過補(bǔ)體激活途徑促使炎癥反應(yīng)加劇、加速AS形成和CAD的發(fā)生〔17〕。

DPP-4抑制劑具有抑制炎癥反應(yīng)、抑制免疫細(xì)胞活化與增殖、抑制氧化應(yīng)激、改善組織細(xì)胞器官纖維化的作用〔18〕，通過減少炎癥細(xì)胞及氧自由基的產(chǎn)生，增加一氧化氮含量，從而發(fā)揮抗炎作用〔19〕。最近的AS實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯恳沧C實(shí)了DPP-4抑制劑能夠減輕炎癥反應(yīng)〔20〕，一項(xiàng)橫斷面研究顯示，血漿DPP-4水平升高與亞臨床AS的高發(fā)生率有關(guān)〔21〕。近年來臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)表明，DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4介導(dǎo)的幾種活性趨化因子和細(xì)胞因子的催化降解，刺激血管生成，有助于預(yù)防缺血性心血管損傷〔22，23〕。并且，血漿DPP-4在AS組織微血管內(nèi)皮中表達(dá)可能會(huì)改變神經(jīng)肽Y的表達(dá)，使其對(duì)血管生成受體(Y2R/Y5R)具有親和力，從而增強(qiáng)血管生成和病變的易損性，在慢性應(yīng)激過程中，血漿中DPP-4濃度提高，降低了脂肪細(xì)胞中的脂連蛋白的表達(dá)與產(chǎn)生，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致了AS的發(fā)生發(fā)展，這同樣論證了DPP-4抑制劑有減少AS的作用〔24～27〕。一項(xiàng)小型的前瞻性人群研究報(bào)道，血漿DPP-4水平升高可用于預(yù)測(cè)新發(fā)現(xiàn)的AS與中國(guó)人個(gè)體的炎癥反應(yīng)，DPP-4抑制劑通過胰高血糖素樣肽-1依賴途徑降低AS斑塊中單核細(xì)胞趨化因子的能力來減少單核細(xì)胞進(jìn)入AS斑塊中和內(nèi)臟脂肪中〔28〕，通過降低炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能障礙，動(dòng)員多種組織干細(xì)胞的功能從而發(fā)揮抗AS及心血管保護(hù)作用〔6，29，30〕。本研究也證明，在冠心病各組中血漿DPP-4的水平升高明顯，這可能與DPP-4可以通過炎癥反應(yīng)過程造成心血管損傷有關(guān)。并且，本研究證實(shí)，DPP-4水平與SYNTAX積分呈正相關(guān)，這同樣論證了這一點(diǎn)。

本研究表明血漿 hs-CRP、DPP-4水平是CAD發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，故血漿 hs-CRP、DPP-4水平有望成為評(píng)估CAD患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程的新的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究為單中心研究，入選人數(shù)較少，不能全面地反映真實(shí)的情況，所得的結(jié)果未來還需要多中心、大樣本量的長(zhǎng)期隨訪研究來進(jìn)一步證明。