馬靜 王妍 鹿博 湯守香 袁麗華 周學(xué)敏

摘 要 目的：調(diào)查、分析抗腫瘤藥物說明書用藥信息標注情況，為臨床合理用藥提供參考。方法：收集南京市某3家“三甲”醫(yī)院藥品目錄中抗腫瘤藥物說明書，根據(jù)《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》《化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細則》評價藥品說明書中存在的常見問題（如主要內(nèi)容是否相互矛盾、內(nèi)容表述是否全面等）、具體標注項目（如“不良反應(yīng)”“禁忌”“注意事項”等或者此類項下的明細內(nèi)容）是否標注完整、注射劑靜脈配置指導(dǎo)是否詳細（如溶劑的選擇、配制時的注意事項等）、通用名及給藥途徑相同的藥品說明書標注信息是否存在差異。結(jié)果：共收集157份抗腫瘤藥物說明書，按來源分為國產(chǎn)藥（80份）、進口藥（77份），按藥品劑型分為口服制劑（44份）、注射劑（113份）。抗腫瘤藥物說明書存在的常見問題有主要內(nèi)容相互矛盾、說明書內(nèi)容表述不全面、漢字錯誤、項目缺失、藥物相互作用描述簡單等。與國產(chǎn)或口服抗腫瘤藥物相比，進口或注射抗腫瘤藥物說明書各標注項的標注率均較高，但具體標注項如“注意事項”項下止吐防治（<20%）、藥物對臨床檢驗干擾（<40%）的標注率均較低，“藥品過量”項下大劑量或長期用藥后嚴重不良反應(yīng)的標注率均小于41%（進口藥除外）。進口抗腫瘤藥物注射制劑說明書中有關(guān)的靜脈配制指導(dǎo)的標注率均高于國產(chǎn)。56組通用名及給藥途徑相同的藥品說明書中“注意事項”（30/56，53.57%）、“藥理毒理學(xué)”（29/56，51.79%）、“禁忌”（26/56，46.43%）等標注項信息均存在差異。結(jié)論：抗腫瘤藥物說明書標注項目需要進一步規(guī)范、完善，建議有關(guān)部門強制藥品生產(chǎn)企業(yè)定期補充說明書中的不足之處，促進臨床安全、合理用藥。

關(guān)鍵詞 抗腫瘤藥物；藥品說明書；用藥信息；標注；調(diào)查分析

Investigation and Analysis of Medication Information Labeling in 157 Package Inserts of Anticancer Drugs

MA Jing1，WANG Yan1，LU Bo2，TANG Shouxiang1，YUAN Lihua3，ZHOU Xuemin4（1.Dept. of Pharmacy， Dachang Hospital of Nanjing/Jiangbei District of the Affiliated Zhongda Hospital of Southeast University， Nanjing 210044， China；2.Dept. of Radiology and Functional Examination， Nanjing Prevention and Treatment Center for Occupational Diseases， Nanjing 210042， China；3.Dept. of Pharmacy， Nanjing Children’s Hospital， Nanjing 210000， China；4.School of Pharmacy， Nanjing Medical University， Nanjing 211166， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate and analyze medication information labeling in package inserts of anticancer drugs， and to provide reference for clinical rational use. METHODS： The package inserts of anticancer drugs were collected from drug catalogues of 3 Third Grade Class A hospitals in Nanjin. Common problems of drug package inserts （whether the main contents arweree contradictory or not and whether the contents were fully expressed， etc.）， complete specific labeling items （detailed contents of “ADR” “contraindication” “precautions” and other items）， detailed intravenous injection dispensing guidance （solvent selection， precautions during dispensing， etc.）， package insert labeling difference of drugs with same general name and route of administration were evaluated according to Drug Package Inserts and Label Management Regulation，Regulations for Chemical Drugs and Biological Products for Treatment. RESULTS： A total of 157 package inserts for anticancer drugs were collected and divided into domestic drugs （80 pieces） and imported drugs （77 pieces） according to the source as well as also divided into oral preparation （44 pieces） and injection （113 pieces）. The common problems of package inserts for anticancer drugs contained contradictory main contents， incomplete description， Chinese character errors， missing items and simple description of drug interactions， etc. Compared with domestic or oral anticancer drugs， the labeling rate of each item in the import or injection anticancer drug package inserts was higher， but specific labeling items such as prevention and treatment of vomiting （<20%） under “precautions” and interference of drugs on clinical tests （<40%） were lower. The labeling rate of serious ADR after large dose or long-term use was all less than 41% under the item of “drug overdose” （except for imported drugs）. The labeling rate of intravenous dispensing guidance of imported anticancer drug injection package inserts about preparations was higher than that of domestic ones. There were differences in labeling items as “precautions” （30/56，53.57%）， “pharmacological toxicology” （29/56，51.79%）， “contraindication” （26/56，46.43%） among 56 groups of drug package inserts with same general name and route of administration. CONCLUSIONS： The labeling items for drug package inserts of anticancer drugs need to be further standardized and improved. It is recommended that the relevant departments force pharmaceutical manufacturers to regularly supplement the deficiencies in the package inserts to improve the safety of drug use in clinic.

KEYWORDS Anticancer drug； Package inserts； Medication information； Label； Investigation and analysis

抗腫瘤藥物具有細胞毒性，可在殺傷腫瘤細胞的同時殺傷正常細胞[1]。抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，一旦出現(xiàn)用藥差錯，可能導(dǎo)致嚴重的不良后果[2]。藥品說明書是藥品生產(chǎn)企業(yè)提供的包括藥品名稱、不良反應(yīng)、藥效學(xué)、藥動學(xué)等重要信息的說明，也是醫(yī)師開具處方及藥師審核處方的法定依據(jù)[3]。因此，藥品說明書的規(guī)范性和嚴謹性十分重要。近年來，國內(nèi)已有文獻報道抗腫瘤藥物存在標注信息缺損或不規(guī)范的現(xiàn)象[1-2]，但報道的品種數(shù)較少，且比較內(nèi)容不夠全面、系統(tǒng)，存在一定局限性。因此，筆者根據(jù)南京市3家醫(yī)院抗腫瘤藥物目錄收集各藥品說明書中所有標注項的情況，并進行整理、分析，為抗腫瘤藥物說明書中存在的不足提出可行的修改建議，促進其臨床合理用藥安全。

1 資料與方法

收集南京市某3家“三甲”醫(yī)院藥品目錄中的抗腫瘤藥物說明書（不同醫(yī)院相同藥品計為1種），依據(jù)《化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細則》（以下簡稱《細則》）[4]、《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》[5]等相關(guān)規(guī)定，對每份藥品說明書中的所有項目，包括藥品名稱、成分、性狀、適應(yīng)證、規(guī)格、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、藥品相互作用、藥品過量、毒理研究、藥理作用、藥動學(xué)、貯藏、包裝、有效期、執(zhí)行標準、批準文號、生產(chǎn)企業(yè)進行統(tǒng)計，分析說明書中存在的常見問題[2]，對其中與臨床安全用藥密切相關(guān)的項目——不良反應(yīng)、禁忌、注意事項、藥品相互作用、藥品過量、藥理毒理及藥動學(xué)進行重點分析，整理抗腫瘤藥物注射劑說明書中與靜脈配制指導(dǎo)相關(guān)信息的標注情況。由于抗腫瘤藥物不良反應(yīng)嚴重，其注射劑若無靜脈配置指導(dǎo)，將會給臨床配液等帶來安全隱患，因此筆者對其說明書進行整理；最后對通用名及給藥途徑相同的藥品說明書的所有項目進行比較，記錄信息存在差異的組數(shù)，并計算其差異比例（以下簡稱“比例”，比例=存在差異組數(shù)/總組數(shù)×100%）。

2 結(jié)果與分析

2.1 納入抗腫瘤藥物說明書的基本情況

本研究共收集到157份（101種）抗腫瘤藥品說明書。按來源分為國產(chǎn)藥（80份）、進口藥（含合資企業(yè)，77份）；按藥品劑型分為口服劑（44份）和注射劑（113份），抗腫瘤藥物品種分布體見表1。

2.2 抗腫瘤藥物說明書存在的常見問題

總結(jié)157份抗腫瘤藥物說明書中常見問題，按照劑型和來源對存在問題的說明書進行分類比較，結(jié)果詳見表2。

由表2可知，抗腫瘤藥物說明書存在的常見問題有主要內(nèi)容相互矛盾、語言表達不清、說明書內(nèi)容表述不全面、項目缺失、漢字錯誤、藥物相互作用描述簡單；與注射劑藥品說明書比較，口服劑說明書在“主要內(nèi)容相互矛盾”“說明書內(nèi)容不詳細”方面問題較多，其余問題基本相似；與進口藥品說明書相比，國產(chǎn)藥品說明書各項問題占比均高于進口藥品，說明進口藥品說明書較國產(chǎn)說明書更加完善。

2.3 抗腫瘤藥物說明書相關(guān)項目標注情況

157份抗腫瘤藥物說明書中相關(guān)項目及其明細內(nèi)容標注情況見表3。

由表3可知，抗腫瘤藥物說明書中“不良反應(yīng)”“禁忌”“注意事項”“藥品相互作用”“藥動學(xué)”等的明細內(nèi)容標注不夠全面。如“注意事項”項下止吐防治、藥物對臨床檢驗干擾的標注率分別低于20%、40%，“藥品過量”項下（除進口藥）有關(guān)大劑量或長期用藥后嚴重不良反應(yīng)及處理措施標注率均小于41%，“不良反應(yīng)”項下對上市后臨床試驗結(jié)果標注率均小于52%；總體而言，注射劑、進口藥品說明書比口服、國產(chǎn)藥品說明書相關(guān)項目明細內(nèi)容的標注情況更完整。

2.4 抗腫瘤藥物注射劑說明書中靜脈配制指導(dǎo)信息標注情況調(diào)查結(jié)果

靜脈配置指導(dǎo)中有關(guān)溶劑的選擇、配制時的注意事項、配制溶液的保存時間等標注情況，進口藥品均優(yōu)于國產(chǎn)藥品，具體結(jié)果見表4。

2.5 通用名及給藥途徑相同的抗腫瘤藥物說明書的標注信息存在差異的情況

在157份說明書中有56組通用名及給藥途徑相同的抗腫瘤藥物說明書（生產(chǎn)廠家不同），其中“注意事項”“藥理毒理學(xué)”標注項分別有30組（53.57%）、29組（51.79%）存在差異，存在差異的組數(shù)較多；“老年人用藥”“藥動學(xué)”“孕婦及哺乳期婦女用藥”標注項分別有10組（17.85%）、10組（17.85%）、7組（13.50%）存在差異，但是存在差異的組數(shù)較少，提示通用名及給藥途徑相同的藥品說明書內(nèi)容應(yīng)該一致，避免差異太大。通用名及給藥途徑相同的藥品說明書的標注信息存在差異的情況見表5。

3 討論

3.1 抗腫瘤藥物說明書相關(guān)項目標注不完善

特殊人群與正常成年人在其生理、心理方面存在明顯差異，因此，其體內(nèi)藥物代謝過程與正常成年人不盡相同，影響藥物的有效性和安全性，從而導(dǎo)致特殊人群不良反應(yīng)發(fā)生率增加[1，6]。本次研究發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物說明書中“禁忌”和“藥動學(xué)”項下有關(guān)特殊人群用藥的標注率不高。部分抗腫瘤藥物說明書中有些內(nèi)容雖有標注，但存在用法用量描述簡單、言語表述不清等問題，甚至有些說明書中出現(xiàn)錯別字。胡進平等[3]報道的部分抗菌藥物說明書上的文字字體偏小，影響醫(yī)護患者及臨床藥師的閱讀；筆者發(fā)現(xiàn)部分抗腫瘤藥品說明書同樣也存在此類問題，為醫(yī)師及藥師指導(dǎo)臨床用藥帶來不便。

近年來，惡性腫瘤患病率、死亡率逐年上升，抗腫瘤藥物說明書相關(guān)信息缺失可影響用藥安全，且抗腫瘤藥物毒性較大，一旦有細節(jié)問題未注意，可能發(fā)生難以逆轉(zhuǎn)的后果[7-8]。藥品說明書標注的不完善，使其失去了應(yīng)有的參考價值，且目前國家相關(guān)藥監(jiān)部門要求生產(chǎn)企業(yè)定期修改說明書的力度不大、用藥信息規(guī)定不明確、懲罰力度不強等，建議國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）應(yīng)強制所有藥品生產(chǎn)企業(yè)定期對藥品說明書的內(nèi)容進行補充、完善。

3.2 “藥動學(xué)”標注內(nèi)容不完整

藥動學(xué)是臨床醫(yī)師制訂個體化給藥方案的理論依據(jù)，有利于提高藥品療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率以及減少藥品浪費[9-10]。在筆者總結(jié)的157份抗腫瘤藥物說明書中，“藥動學(xué)”的標注基本詳細，但該項下對特殊人群的標注率相對較低，僅為52.21%，由于特殊人群用藥的特殊性，“藥動學(xué)”的標注內(nèi)容的不完整可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[1]。建議相關(guān)部門重視特殊人群藥動學(xué)數(shù)據(jù)庫的建立，為臨床用藥提供有力依據(jù)。

3.3 “相互作用”標注模糊

相互作用指聯(lián)合用藥時可能會發(fā)生的療效變化（作用加強或者作用減弱）。隨著聯(lián)合用藥的增加，藥品說明書中提供的藥品相互作用信息在臨床治療中占有越來越重要的地位[1]?！都殑t》中明確規(guī)定：“藥品相互作用項目下除了應(yīng)列出與該藥產(chǎn)生相互作用的藥品或者藥品類別外，還應(yīng)說明其相互作用的結(jié)果及聯(lián)合用藥時的注意事項”。結(jié)合本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“相互作用”標注的不夠完整。如某生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的注射用多西他賽僅標注“體外研究表明細胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）抑制劑可能干擾本品的代謝，因此當與此類藥品（如酮康唑、紅霉素、環(huán)孢素等）同時應(yīng)用時應(yīng)格外小心”。但聯(lián)用這類藥品時多西他賽血藥濃度是降低還是升高卻未提及，不符合《細則》要求，也無法指導(dǎo)醫(yī)師用藥。建議生產(chǎn)企業(yè)做好抗腫瘤藥物相互作用的病例資料收集與整理工作，相關(guān)部門應(yīng)重視對藥物相互作用的研究；說明書中不僅應(yīng)列出相互作用的藥品或藥品類別，同時還應(yīng)說明相互作用的結(jié)果及聯(lián)合用藥的注意事項。

3.4 未說明處理不良反應(yīng)的措施

藥品不良反應(yīng)均為正常用法用量下發(fā)生的不良反應(yīng)，本次研究發(fā)現(xiàn)，說明書中關(guān)于發(fā)生不良反應(yīng)時的處理很少提及。在臨床中，患者一旦發(fā)生不良反應(yīng)，醫(yī)師可能僅能憑經(jīng)驗對癥處理，處理不當可能加重反應(yīng)甚至導(dǎo)致死亡。

2006年，CFDA頒發(fā)了《細則》之后再無更改，有關(guān)說明書中信息標注的完整性、統(tǒng)一性要求不夠明確，強制性懲罰措施也不夠完善，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品說明書修訂的積極性一直不高。建議CFDA加快《細則》的重新修訂，要求生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對說明書的完整性、準確性負責，并在規(guī)定時間內(nèi)根據(jù)相關(guān)循證學(xué)依據(jù)及時修訂說明書，并采取必要手段強制企業(yè)進行說明書的修改、完善等。對于積極修訂說明書的生產(chǎn)企業(yè)也可給予適當財政補貼，提高企業(yè)積極性。臨床上可適當加強抗腫瘤藥物時辰藥理學(xué)的研究，使抗腫瘤藥物在最小劑量下發(fā)揮最大效果，有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率。筆者還發(fā)現(xiàn)進口藥品相關(guān)內(nèi)容標注位置混亂，這可能與各國執(zhí)行的標準不同有關(guān)，建議進口藥品進入我國市場后必須按照國內(nèi)說明書標準對該項目進行一定調(diào)整。

3.5 注射劑靜脈配制、輔料信息缺損

本次研究發(fā)現(xiàn)注射劑靜脈配制指導(dǎo)信息，進口藥品說明書標注率較國產(chǎn)藥品高。但無論是進口還是國產(chǎn)藥品，部分說明書中未涉溶劑配制時的注意事項、溶液配制完成后的保存時間等內(nèi)容，或者說明書中雖然標注了靜脈配制指導(dǎo)，但是卻是在“注意事項”下標注。靜脈配制指導(dǎo)是保證臨床安全、合理用藥的基礎(chǔ)，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)加強完善靜脈配制指導(dǎo)相關(guān)信息的標注，進口藥品生產(chǎn)企業(yè)也需按照我國說明書的要求統(tǒng)一該項目的標注位置。

3.6 通用名及給藥途徑相同的抗腫瘤藥物說明書的標注信息存在差異

“注意事項”和“藥理毒理”均為藥品說明書的重要部分[9]，但通用名及給藥途徑相同的抗腫瘤藥物說明書中，這2個項目如果不一致則會給臨床用藥帶來困擾。如同為注射用甲氨蝶呤，一生產(chǎn)企業(yè)說明書中在“注意事項”下提及了配置溶液、泄露后的處置等，尤其強調(diào)使用本品“應(yīng)在有用細胞毒藥品經(jīng)驗的醫(yī)師持續(xù)地監(jiān)督下使用”，而另一家生產(chǎn)企業(yè)則無此標注內(nèi)容；再如同為替莫唑胺膠囊，一生產(chǎn)企業(yè)說明書毒理項下提及大鼠、小鼠、犬的半數(shù)致死量及遲發(fā)性“毒性”作用的原因等，而另一家則未提及此內(nèi)容；還有一生產(chǎn)企業(yè)標注毒理研究相關(guān)信息，另一家生產(chǎn)企業(yè)未標注或標注為“未行該項實驗且無可靠參考文獻”。

近幾年，我國開展的“仿制藥一致性評價”雖提高了國產(chǎn)藥品的有效性，降低患者用藥支出，縮短住院時間等，但卻未強制通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)修訂藥品說明書。建議CFDA可完善相關(guān)規(guī)定，強制要求所有通過一致性評價的國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)必須對說明書做相應(yīng)修改，以保證通用名及給藥途徑相同但生產(chǎn)廠家不同的抗腫瘤藥物藥品說明書信息的相對一致性，以保障臨床安全、合理用藥。

藥物的說明書為臨床正確使用該類藥品、降低不良反應(yīng)提供了重要參考依據(jù)[8]。正確合理地應(yīng)用抗腫瘤藥物是提高腫瘤患者生存率和生活質(zhì)量，降低死亡率、復(fù)發(fā)率和藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的重要手段，是腫瘤綜合治療的重要組成部分[10]。藥品說明書為臨床用藥的第一法定依據(jù)，但由本項研究發(fā)現(xiàn)，部分抗腫瘤藥物說明書內(nèi)容尚不規(guī)范，許多重要項目缺失，無法較好地指導(dǎo)臨床安全、合理用藥，而且通用名及給藥途徑相同但生產(chǎn)廠家不同的藥品說明書相關(guān)項目標注信息差異較大，使得臨床醫(yī)師用藥無所適從，不僅對患者的身體健康構(gòu)成威脅，同時也大大增加了患者費用負擔，易引起醫(yī)患糾紛[11-13]?？鼓[瘤藥物因其自身的特殊性，在治療疾病的同時也可給人體造成傷害，因此對抗腫瘤藥物的應(yīng)用要極為謹慎，建議相關(guān)監(jiān)督管理部門應(yīng)高度重視對抗腫瘤藥物說明書相關(guān)內(nèi)容的規(guī)范及完善，為患者提供更安全、有效的用藥保障。

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（收稿日期：2018-10-25 修回日期：2019-01-24）

（編輯：唐曉蓮）