黃春 劉滔滔 蔣霞 唐雙意 丘岳

摘 要 目的：為感染性心內(nèi)膜炎患兒的個體化合理治療提供參考。方法：針對我院2017年4月收治的1例先天性心臟病合并感染性心內(nèi)膜炎患兒，臨床藥師全程提供藥學(xué)監(jiān)護，依據(jù)患兒個體情況，當(dāng)治療效果不佳時，及時查閱指南、文獻(xiàn)并結(jié)合自身工作經(jīng)驗提出用藥建議。結(jié)果：患兒使用萬古霉素常規(guī)劑量38 mg/（kg·d）治療后，萬古霉素血藥谷濃度低（1.3 μg/mL），治療效果不佳。臨床藥師兩次提出建議調(diào)整萬古霉素劑量，第一次調(diào)整劑量為45 mg/（kg·d），第二次調(diào)整劑量為60 mg/（kg·d），醫(yī)師均采納。調(diào)整治療后，患兒體溫正常，萬古霉素血藥谷濃度提高到5.8～6.5 μg/mL，病情得到控制。結(jié)論：在萬古霉素治療的兒童感染性心內(nèi)膜炎治療過程中，臨床藥師應(yīng)全程提供藥學(xué)監(jiān)護，密切關(guān)注萬古霉素的的血藥谷濃度，以保障患兒合理用藥。

關(guān)鍵詞 兒童；先天性心臟??；感染性心內(nèi)膜炎；萬古霉素；藥學(xué)監(jiān)護

Analysis of Drug Use and Pharmaceutical Care of a Child with Congenital Heart Disease and Infective Endocarditis

HUANG Chun，LIU Taotao，JIANG Xia，TANG Shuangyi，QIU Yue（Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530021， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for optimizing the treatment of children with infective endocarditis. METHODS： Clinical pharmacists provide whole process pharmaceutical care for a child with congenital heart disease and infective endocarditis admitted to our hospital in April 2017. According to the individual situation of child， when therapy efficacy was poor， medication suggestions were put forward by timely referring to the guide and literature as well as combined with pharmacists’ work experience. RESULTS： After treatment with vancomycin at normal dose of 38 mg/（kg·d）， the vancomycin blood concentration （1.3 μg/mL） was low， and the treatment effect was poor. Clinical pharmacist made two suggestions to adjust the dose of vancomycin. The first dose was 45 mg/（kg·d）， the second dose was 60 mg/（kg·d）； pediatrician adopt clinical pharmacist recommendations completely. After treatment， the child’s body temperature was normal； vancomycin blood trough concentration increased to 5.8-6.5 μg/mL， and the disease was controlled. CONCLUSIONS： During vancomycin treatment of infective endocarditis in children， clinical pharmacists should provide pharmaceutical care throughout the course and pay close attention to the blood trough concentration of vancomycin in order to ensure the rational use of drugs in children.

KEYWORDS Children； Congenital heart； Infective endocarditis； Vancomycin； Pharmaceutical care

感染性心內(nèi)膜炎（Infective endocarditis）是細(xì)菌等微生物感染心內(nèi)膜所致的一種炎癥，年發(fā)病率為3/10 000～6/10 000[1]，大約60%～70%的感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生在有基礎(chǔ)性心臟疾病的患者身上。感染性心內(nèi)膜炎是兒科嚴(yán)重的感染性疾病之一，其院內(nèi)病死率可高達(dá)20%[2]。對于應(yīng)用萬古霉素治療感染性心內(nèi)膜炎的患兒，因兒童的特殊生理、病理特點，根據(jù)說明書常規(guī)推薦萬古霉素劑量40 mg/（kg·d）進行治療時，部分患兒的萬古霉素血藥濃度偏低，治療效果不佳，因此臨床可結(jié)合相關(guān)治療指南調(diào)整萬古霉素劑量。針對我院2017年4月收治的1例先天性心臟病合并感染性心內(nèi)膜炎患兒，臨床藥師全程提供藥學(xué)監(jiān)護，并依據(jù)患兒個體情況，當(dāng)用藥出現(xiàn)異常時，及時查閱指南、文獻(xiàn)并結(jié)合自身工作經(jīng)驗提出用藥建議，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患兒，女，7歲，體質(zhì)量23.5 kg?；純耗赣H代述患兒自2017年1月起在無明顯誘因下出現(xiàn)乏力、消瘦，4月15日在無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.1 ℃，自行口服復(fù)方鋅布顆粒后體溫降至正常，偶咳嗽，在當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院就診行超聲檢查后建議轉(zhuǎn)我院診療?；純和ㄟ^門診檢查，懷疑為“室間隔缺損，感染性心內(nèi)膜炎？”于2017年4月17日收入我院兒科進行治療?；純核幬镞^敏史：“注射用青霉素鈉”過敏史。入院檢查：體溫為39 ℃，脈搏為130次/min，呼吸頻率為30次/min，血壓為92/55 mmHg（1 mmHg=133.322 Pa），神志清楚，心率為130次/min，心律齊，心音有力，胸骨左緣三四肋間可聞及粗糙收縮期雜音，偶咳嗽、氣促、雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。輔助檢查：白細(xì)胞計數(shù)為10.70×109 L-1（正常范圍5.0×109～12.0×109 L-1），中性粒細(xì)胞百分比為76.3%（正常范圍40%～75%），C反應(yīng)蛋白為110.85 mg/L（正常范圍0～10 mg/L）。影像學(xué)檢查：心臟彩超顯示，（1）先天性心臟病-室間隔缺損（膜周型）并膜部瘤形成，室水平左向右分流，（2）室間隔膜部瘤右室面及三尖瓣多發(fā)贅生物（絨絮樣回聲，最大約11 mm×5 mm）形成，（3）三尖瓣輕度關(guān)閉不全呈中度肺動脈高壓表現(xiàn)；胸片顯示，（1）兩肺炎性病變，右側(cè)胸腔少量積液，（2）心影稍飽滿。入院診斷：先天性心臟病，支氣管肺炎，疑似感染性心內(nèi)膜炎。

2 原治療方案

患兒入院后完善相關(guān)輔助檢查后，在給予抗菌藥物治療前留取血培養(yǎng)。初始給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉1.9 g q8 h 聯(lián)合克林霉素0.3g q12 h抗感染治療。抗感染治療8 d后體溫下降至37.5～38.8 ℃。

4月24日患兒血培養(yǎng)結(jié)果回報：鏈球菌屬；藥敏結(jié)果顯示：對克林霉素、頭孢曲松、左氧氟沙星、萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧均敏感。根據(jù)藥敏結(jié)果，醫(yī)師決定繼續(xù)沿用原方案（頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉聯(lián)合克林霉素）進行治療。治療期間患兒體溫峰值下降，4月30日患兒體溫為38 ℃，白細(xì)胞計數(shù)為16.39×109 L-1，中性粒細(xì)胞百分比為77.4%，C反應(yīng)蛋白>192.00 mg/L。復(fù)查心臟彩超顯示，心內(nèi)贅生物無明顯消退。由此可見，原方案對于患兒的治療效果欠佳。

3 臨床藥師建議、醫(yī)師采納、患兒病情轉(zhuǎn)歸情況

5月1日，臨床藥師結(jié)合患兒病情和血培養(yǎng)結(jié)果建議醫(yī)師停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、克林霉素，改為萬古霉素0.45 g q12 h，即38 mg/（kg·d）。醫(yī)師采納了臨床藥師建議。5月2-5日，患兒未見發(fā)熱。

5月6日，患兒出現(xiàn)發(fā)熱，體溫為38.5 ℃，白細(xì)胞計數(shù)為12.21×109 L-1，中性粒細(xì)胞百分比為74.1%，C反應(yīng)蛋白>192.00 mg/L。查患兒萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度為1.3 μg/mL。臨床藥師建議調(diào)整用藥方案：萬古霉素劑量改為0.35 g q8 h，即45 mg/（kg·d）。醫(yī)師采納了臨床藥師建議，患兒體溫逐漸恢復(fù)正常。

5月19日患兒再次發(fā)熱，最高體溫為39.5 ℃，白細(xì)胞計數(shù)為8.75×109 L-1，中性粒細(xì)胞百分比為53.8%，C反應(yīng)蛋白>192.00 mg/L。查患兒萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度為7.5 μg/mL。臨床藥師建議調(diào)整用藥方案：萬古霉素劑量改為0.35 g q6 h，即 60 mg/（kg·d）。臨床醫(yī)師采納了臨床藥師建議，5月21日患兒體溫恢復(fù)正常，血象中的炎癥指標(biāo)逐漸下降。

5月28日患兒行室間隔缺損修補和三尖瓣贅生物切除術(shù)手術(shù)，手術(shù)順利，贅生物切除培養(yǎng)未見細(xì)菌與真菌。術(shù)后繼續(xù)治療2周，患兒治愈出院?；純鹤≡浩陂g白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白檢測結(jié)果見表1，萬古霉素血藥谷濃度的監(jiān)測結(jié)果見圖1。

表1 患兒住院期間白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白檢測結(jié)果

Tab 1 Results of WBC，neutrophil rate and C-reactive protein during hospitalization

[檢查時間＼&白細(xì)胞計數(shù)，×109 L-1＼&中性粒細(xì)胞百分比，%＼&C反應(yīng)蛋白，mg/L＼&4月17日＼&10.70＼&76.3＼&110.85＼&4月24日＼&12.90＼&82.2＼& 53.94＼&4月30日＼&16.39＼&77.4＼&>192.00 ＼&5月6日＼&12.21＼&74.1＼&>192.00 ＼&5月19日＼&8.75＼&53.8＼&>192.00 ＼&5月21日＼&7.40＼&61.3＼&107.88＼&5月28日＼&23.48＼&90.9＼& 19.88＼&6月9日＼&14.19＼&64.5＼& 10.84＼&6月13日＼&13.25＼&52.4＼&<10.00 ＼&]

4 用藥調(diào)整理由或藥學(xué)依據(jù)

4.1 初始治療方案分析

患兒室間隔缺損，瓣膜多發(fā)贅生物危及生命，及時手術(shù)治療是關(guān)鍵點，因感染性心內(nèi)膜炎不控制而不能手術(shù)是整個治療的難點。2010年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會心血管組制定了《兒童感染性心內(nèi)膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)建議》[3]，2015 年9 月美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)布了兒童時期感染性心內(nèi)膜炎的科學(xué)聲明2015 更新版[4]，但感染性心內(nèi)膜炎治療尚無統(tǒng)一定論，國內(nèi)感染性心內(nèi)膜炎治療中應(yīng)用抗生素的種類較多而方法不一。該患兒入院時伴高熱（39 ℃）、高中性粒細(xì)胞百分比、高C反應(yīng)蛋白，患兒診斷疑似感染性心內(nèi)膜炎和肺部感染，有抗菌藥物使用指征，初始選用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉聯(lián)合克林霉素進行治療，遴選藥物合理。

4.2 抗感染治療方案分析

4.2.1 患兒抗感染治療藥物的選擇 4月30日患兒出現(xiàn)發(fā)熱、炎癥指標(biāo)高現(xiàn)象。臨床藥師查看患兒后分析：患兒有先天性心臟病的基礎(chǔ)病，心臟彩超顯示有多發(fā)贅生物。感染性心內(nèi)膜炎的病原菌深藏于贅生物中，贅生物本身無血管供血，機體免疫功能對病原菌不起作用（右心室感染性心內(nèi)膜炎除外）。選用殺菌藥物的原則為：盡早、足量應(yīng)用抗生素，清除病原微生物，減少并發(fā)癥，降低其病死率，防止復(fù)發(fā)，改善預(yù)后。根據(jù)2015年歐洲心臟病協(xié)會感染性心內(nèi)膜炎管理指南[5]，鏈球菌引起的感染性心內(nèi)膜炎患者，青霉素過敏患者，可以選擇萬古霉素。故臨床藥師建議醫(yī)師停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、克林霉素，改用萬古霉素0.45 g q12 h，即38 mg/（kg·d）。

4.2.2 患兒萬古霉素劑量調(diào)整理由 ①結(jié)合治療藥物監(jiān)測結(jié)果。5月6日，患兒出現(xiàn)發(fā)熱、炎癥指標(biāo)高現(xiàn)象，患兒萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度為1.3 μg/mL，心臟彩超顯示，贅生物吸收不理想，提示患兒治療效果不佳。臨床藥師根據(jù)患兒情況建議將萬古霉素劑量調(diào)整為0.35 g q8 h，即45 mg/（kg·d）。調(diào)整后，患兒仍有反復(fù)發(fā)熱、炎癥指標(biāo)高現(xiàn)象，5月19日，萬古霉素已用19 d，其穩(wěn)態(tài)谷濃度為7.5 μg/mL，提示患兒治療效果欠佳。期間患兒進行多次血培養(yǎng)，血培養(yǎng)結(jié)果顯示均為陰性。臨床藥師查詢相關(guān)資料，美國感染性疾病學(xué)會（IDSA）發(fā)布的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染治療指南提示：感染性心內(nèi)膜炎患兒萬古霉素推薦劑量為15 mg/kg q6 h，推薦級別為BⅡ～Ⅱ級，并推薦成人和兒童的萬古霉素有效谷濃度均提高到15～20 μg/mL，推薦級別為BⅡ～Ⅱ[6]。2011年萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識認(rèn)為：感染性心內(nèi)膜炎患兒萬古霉素的推薦治療劑量為15 mg/kg q6 h，靜脈滴注。萬古霉素血藥谷濃度過低（<10 mg/L）易誘導(dǎo)耐藥[7]，國外有研究已證實應(yīng)用新推薦用藥劑量60 mg/（kg·d）萬古霉素進行治療，效果明顯高于劑量40 mg/（kg·d），而不良反應(yīng)的發(fā)生率沒有增加[8]。還有研究提示，臨床上應(yīng)該在監(jiān)測血藥濃度的同時應(yīng)用60 mg/（kg·d） 萬古霉素進行治療感染性心內(nèi)膜炎以提高療效[9-10]。因此結(jié)合患兒病情，臨床藥師建議調(diào)整用藥方案為：萬古霉素0.35 g q6 h，即 60 mg/（kg·d）。②結(jié)合患兒病情。既往推薦的萬古霉素維持治療血藥谷濃度5～10 mg/L，近年來國際上所有的指南和共識均建議萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)保持在10 mg/L以上[4-6]。美國IDSA指南提示：在感染性心內(nèi)膜炎兒童中萬古霉素推薦劑量15 mg/kg q6 h，在重癥感染兒童中推薦萬古霉素有效谷濃度均提高到15～20 μg/mL[6]。5月19日患兒萬古霉素用量為60 mg/（kg·d），血藥谷濃度仍未達(dá)到10 μg/mL，但患兒感染得到控制，故不再進行劑量調(diào)整。

4.2.3 患兒萬古霉素血藥谷濃度偏低分析 根據(jù)說明書推薦劑量20～40 mg/（kg·d），患兒首次使用萬古霉素劑量為38 mg/（kg·d），5月5日測萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度為1.3 μg/mL。臨床藥師在回顧性分析患兒萬古霉素從初始劑量38 mg/（kg·d）到劑量為60 mg/（kg·d），患兒的谷血藥濃度多次監(jiān)測未達(dá)到10 μg/mL。綜合文獻(xiàn)分析，Goutelle S等[11]對295 例、435份萬古霉素血清谷濃度數(shù)據(jù)分析，對于年齡1個月～18歲腎功能正常患者，要達(dá)到 10 mg/L水平，所需要的劑量應(yīng)為70 mg/（kg·d），若要達(dá)到 15 mg/L水平，其劑量應(yīng)該是85 mg/（kg·d），因此要達(dá)到血清萬古霉素治療目標(biāo)，增加萬古霉素的劑量是必需的。Giachetto GA等[12]研究結(jié)果也與上述結(jié)果一致，目前兒科所使用的萬古霉素推薦劑量治療嚴(yán)重感染劑量不足。Le J 等[13]在 2003-2011年期間，監(jiān)測702例、 1 660 例次萬古霉素血藥濃度數(shù)據(jù)，對于75%以上患兒要達(dá)到藥-時曲線下面積（AUC）/最小抑菌濃度（MIC）>400目標(biāo)，萬古霉素的劑量達(dá)到60～70 mg/（kg·d）是必要的。田超等[14]通過檢索數(shù)據(jù)庫對8項隊列研究，包括 1 315例兒童患者進行Meta分析，兒科患者使用萬古霉素≤40 mg/（kg·d）時，多數(shù)無法達(dá)到治療效果。

綜上，本例患兒萬古霉素血藥濃度未達(dá)到10 μg/mL，筆者分析原因考慮與兒童代謝旺盛、藥物用量不足、排泄較快等有關(guān)。

4.3 藥學(xué)監(jiān)護方案

4.3.1 藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測 萬古霉素的不良反應(yīng)主要包括耳毒性、腎毒性、靜脈滴注相關(guān)性不良反應(yīng)及血液系統(tǒng)毒性等。患兒在治療過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)，臨床藥師建議醫(yī)師應(yīng)定期復(fù)查尿常規(guī)及肝、腎功能，監(jiān)測血藥濃度和聽力。該患兒治療過程中未出現(xiàn)過敏反應(yīng)與肝、腎功能損害。

4.3.2 提醒護士注意萬古霉素靜脈滴注時間 臨床藥師發(fā)現(xiàn)在該患兒醫(yī)囑中沒有注明萬古霉素靜脈滴注時間。迅速滴注萬古霉素可發(fā)生類過敏性反應(yīng)，如出現(xiàn)皮膚發(fā)紅，并且快速滴注有時伴有低血壓或休克樣表現(xiàn)，而且配制液濃度和滴注速度也與血藥的峰濃度、谷濃度有關(guān)。臨床藥師提醒醫(yī)師開醫(yī)囑時備注萬古霉素滴注時間大于1 h。

5 結(jié)語

萬古霉素的安全治療范圍窄、患者的個體差異大、影響因素多，臨床上容易發(fā)生不良反應(yīng)或療效不佳的現(xiàn)象。本例患兒為先天性心臟病合并感染性心內(nèi)膜炎，綜合指南和患者實際情況予以萬古霉素治療，采用個體化方案后取得了良好療效。在臨床實踐中臨床藥師應(yīng)與臨床醫(yī)師密切配合，綜合分析影響血藥濃度的多方面因素，個體化制訂治療方案，以便更好地為患者服務(wù)。

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（收稿日期：2018-12-08 修回日期：2019-02-18）

（編輯：鄒麗娟）