黃宗瑤 黃亮 曾金 林茂 張伶俐

摘 要 目的：對已發(fā)表的抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta 分析/系統(tǒng)評價進行方法學/報告質(zhì)量再評價。方法：計算機檢索 Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)和中國知網(wǎng)，檢索時限均為自建庫起至 2018 年 11 月，收集基于抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析/系統(tǒng)評價，對符合納入標準的文獻進行資料提取后，采用 AMSTAR 量表和 PRISMA 聲明評價納入研究的方法學質(zhì)量和報告質(zhì)量。結(jié)果：共納入14篇Meta分析/系統(tǒng)評價。AMSTAR 方法學質(zhì)量（滿分11分）平均得分為6.89分，方法學質(zhì)量為中等。PRISMA 清單得分（滿分為27分）范圍為15～26.5分。結(jié)論：抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta 分析/系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量和報告質(zhì)量均不高。

關(guān)鍵詞 抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體；潰瘍性結(jié)腸炎；系統(tǒng)評價再評價；方法學；報告；AMSTAR量表；PRISMA聲明

Anti-TNF-α Monoclonal Antibody for Ulcerative Colitis： Methodology/Reporting Quality Reevaluation of Meta-analysis/Systematic Evaluation

HUANG Zongyao1，2，3，4，HUANG Liang1，2，3，4，ZENG Jin1，LIN Mao1，2，3，4，ZHANG Linli1，2，3，4（1.West China Pharmaceutical College， Sichuan University， Chengdu 610041， China；2.Dept. of Pharmacy， West China Second Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China；3.Evidence-based Pharmaceutical Center， West China Second Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China；4.Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children， Ministry of Education， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To conduct methodology/reporting quality reevaluation for Meta-analysis/systematic evaluation of anti-TNF-α monoclonal antibody in the treatment of ulcerative colitis. METHODS： Retrieved from the Cochrane library， PubMed， Embase， CBM， Wanfang database and CNKI during data base establishment to Nov. 2018， Meta-analysis/systematic evaluations of anti-TNF-αmonoclonal antibody in the treatment of ulcerative colitis were collected. After data extraction of literatures that meet the inclusion criteria， methodological quality and reporting quality of included studies were evaluated by using AMSTAR scale and the PRISMA statement. RESULTS： Fourteen literatures of Meta-analysis/systematic evaluation were included. The average score of AMSTAR methodology quality （full score of 11 points） was 6.89， with medium methodological quality. PRISMA score （full score of 27 points） ranged from 15 to 26.5. CONCLUSIONS： Meta-analysis/systematic evaluations of anti-TNF-α monoclonal antibody for ulcerative colitis have poor methodological and reporting quality.

KEYWORDS Anti-TNF-α monoclonal antibody； Ulcerative colitis； Systematic reevaluation； Methodological； Reporting； AMSTAR scale； PRISMA statement

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis）是一種病因尚不十分明確的慢性非特異性腸道炎性疾病[1]。有研究表明，國外潰瘍性結(jié)腸炎患病率為接近1/1 000，我國潰瘍性結(jié)腸炎患病率為11.6/10萬，并且在國內(nèi)外其患病率均呈上升的趨勢[2-4]?？鼓[瘤壞死因子α（TNF-α）單克隆抗體主要用于治療激素和免疫抑制劑治療無效或激素依賴或上述藥物治療不耐受的中、重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎[5]。目前，國內(nèi)外上市的抗TNF-α單克隆抗體主要包括英夫利西單克隆抗體（Infliximab，IFX）、阿達木單克隆抗體（Adalimumab，ADA）、戈利木單克隆抗體（Golimumab）、賽妥珠單克隆抗體（Certolizumab pegol，CZP）、烏司奴單克隆抗體（Ustekinumab）等。隨著循證醫(yī)學的發(fā)展，已發(fā)表的涉及抗TNF-α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎的系統(tǒng)評價/Meta 分析的文獻數(shù)量較多，但其方法學質(zhì)量和證據(jù)的可靠性尚不清楚，本研究旨在對抗TNF-α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎的系統(tǒng)評價/Meta 分析進行再評價，評估其方法學質(zhì)量和報告質(zhì)量，以期為促進抗TNF-α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎規(guī)范化臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 基于臨床隨機對照試驗（RCT）的系統(tǒng)評價或 Meta 分析。

1.1.2 研究對象 潰瘍性結(jié)腸炎患者，其性別、年齡、種族、國籍、病程等均不限，其診斷符合2018年中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組制定的《炎癥性腸病診斷與治療共識意見》的診斷標準[1]。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予抗TNF-α單克隆抗體；對照組患者給予安慰劑或其他治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物，具體包括氨基水楊酸制劑、激素、硫嘌呤類藥物、沙利度胺、環(huán)孢素、他克莫司等。

1.1.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標：①黏膜愈合率；②改良潰瘍性結(jié)腸炎Mayo 評分；次要結(jié)局指標：③結(jié)腸切除率；④炎癥性腸病生存質(zhì)量問卷評分（Inflammatory bowel disease questionnaire，IBDQ）；⑤并發(fā)癥發(fā)生率；⑥不良事件發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 ①非中、英文文獻；②重復發(fā)表的文獻；③冠以系統(tǒng)評價或 Meta 分析的質(zhì)量評價研究或一般綜述；④會議摘要；⑤尚處于計劃書和題目階段的 Cochrane 系統(tǒng)評價；⑥其他無法獲取全文的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)和中國知網(wǎng)，收集抗TNF-α單克隆抗體單藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的系統(tǒng)評價，檢索時限均為自建庫至 2018 年 11 月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整。中文檢索詞包括：“潰瘍性結(jié)腸炎”“抗 TNF-α 單克隆抗體”“英夫利西單克隆抗體”“阿達木單克隆抗體”“戈利木單克隆抗體”“賽妥珠單克隆抗體”“烏司奴單克隆抗體”“系統(tǒng)評價”“Meta 分析”。英文檢索詞包括：“Ulcerative colitis” “Anti tumor necrosis factor-α” “Anti-TNF-α antibody” “Infliximab” “Adalimumab” “Golimumab” “Certolizumab” “Ustekinumab” “Systematic review” 和 “Meta-analysis”。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見圖1。

1.3 文獻篩選和資料提取

由兩位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對；如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。文獻篩選時首先閱讀題目和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：（1）基本信息，包括作者、發(fā)表（或更新）年份、研究對象和疾病、試驗組和對照組干預措施、質(zhì)量評價工具、結(jié)局指標等；（2）系統(tǒng)評價的方法學及報告規(guī)范情況；（3）統(tǒng)計分析結(jié)果，主要是對各個結(jié)局指標的定性或定量分析結(jié)果。

1.4 納入研究的方法學和報告質(zhì)量評價

納入研究采用 AMSTAR量表[6-7]和 PRISMA聲明[8]分別進行方法學質(zhì)量評價和報告質(zhì)量評價。每一條目根據(jù)作者是否報告做判斷，完整報告計 1 分，部分報告計 0.5 分，未報告計 0 分。AMSTAR 量表得分 0～4 分者為低質(zhì)量，5～8 分者為中等質(zhì)量，9～11 分者為高質(zhì)量。PRISMA 聲明規(guī)范得分≤15 分者為有相對嚴重的信息缺陷，15～21 分者為報告有一定缺陷，21～27 分者為報告相對完全。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻724篇研究，經(jīng)逐層篩選后，最終納入14篇研究[9-22]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖 2。

2.2 納入文獻基本信息

納入研究均為公開發(fā)表文獻，其中中文 2篇[9-10]，英文12篇[11-22]，發(fā)表時間為2006-2018年，其中13篇[9，11-22]比較了抗TNF-α單克隆抗體與安慰劑或其他治療潰瘍性結(jié)腸炎陽性藥物的效果，10篇[11，13-20，22]比較了抗TNF-α單克隆抗體與安慰劑的效果。在對納入 RCT 偏倚風險評價中，其中有11篇[9，11-16，19-22]采用Cochrane手冊推薦偏倚風險評價工具，3篇[9，17-18]未報道，1篇[12]采用Jadad量表。納入研究的基本信息見表1。

2.3 AMSTAR評價結(jié)果

AMSTAR 評價結(jié)果顯示，有 3個條目被評定為報告較為完整（≥70%），分別為條目 2（100%）、條目 6（92.86%）和條目 9（85.71%）。方法學質(zhì)量平均得分為6.89分，其中2篇[20，22]（14.29%）得分 9～11分，10篇[9-11，13-16，18-19，21]（71.43%）得分 5～8分，2篇[12，17]（14.29%）得分低于 5 分?？傮w來說方法學質(zhì)量中等，得分相對較差的條目有條目1“沒有預先制定前期研究方案”與條目11“是否說明相關(guān)利益沖突”，結(jié)果見圖3。

2.4 PRISMA評價結(jié)果

PRISMA 清單得分范圍為15～26.5分，其中1篇[17]（7.14%）得分≤15分，提示報告可能存在相對嚴重的信息缺陷，10篇[9-13，15-16，18-19，21]（71.42%）得分15～21分，提示報告有一定缺陷；3篇[14，20，22]（21.42%）得分21～27分，提示報告相對完整，納入研究中無相對嚴重的信息缺陷。評價結(jié)果顯示存在報告缺失的條目主要有：條目 5（21.43%）、條目 11 （14.29%）、條目 16（7.14%）、條目 22 （21.43%）、條目 24（7.14%）和條目 27（14.29%），結(jié)果見表2。

3 討論

本次評價共納入14項系統(tǒng)評價，涉及潰瘍性結(jié)腸炎治療的3種抗TNF-α單克隆抗體（戈利木單抗、阿達木單抗、英夫利西單抗）以及環(huán)孢素、甲潑尼龍、安慰劑等。

3.1 方法學質(zhì)量方面

AMSTAR量表是系統(tǒng)評價/Meta的方法學質(zhì)量評價工具，因其方法學評價全面和豐富，且經(jīng)過許多研究者應用，證實其具有較高的信度、效度和實用性，可用來評價在研究設計和實施過程中對偏倚來源的控制情況。

本研究發(fā)現(xiàn)，納入的系統(tǒng)評價/Meta 分析存在以下的方法學問題：（1）沒有預先制訂前期的研究方案。AMSTAR量表中提出研究者應盡可能在 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)上注冊并填寫研究相關(guān)計劃書，同時在研究結(jié)果發(fā)表時說明研究方案的注冊信息[6]。但本研究納入的14篇文獻中僅有3篇提供了注冊信息[14-15，22]，其中在比較抗TNF-α單克隆抗體與非安慰劑的效果的4篇研究[9-10，12，21]中，均未提供相關(guān)注冊信息。（2）排除文獻清單不明。本研究納入的系統(tǒng)評價/Meta 分析僅有一篇提供了排除文獻清單[22]，其原因可能是由于版面的限制，并不要求將排除的文獻的清單附于研究后面。（3）發(fā)表偏倚評估不充分。AMSTAR量表要求研究者在研究中提供是否評估了發(fā)表偏倚的可能性，本研究納入的文獻中 64.29% 未評估發(fā)表偏倚，其中在比較抗TNF-α單克隆抗體與安慰劑的效果的10篇研究[11，13-20，22]中僅2篇研究[20，22]評估了發(fā)表偏倚，發(fā)表偏倚評估不充分可能對結(jié)果的真實性產(chǎn)生影響。（4）對相關(guān)利益沖突的報告存在缺失。AMSTAR 聲明要求研究者報告相關(guān)利益沖突，說明該研究及納入研究中的潛在資助來源。本研究納入的文獻中78.57% 的系統(tǒng)評價在利益關(guān)系和沖突的報告中存在缺陷，其中在比較抗TNF-α單克隆抗體與非安慰劑的效果的4篇研究[9-10，12，21]中，均未提供相關(guān)利益沖突的報告，有可能潛在影響結(jié)果的客觀性。總之，在方法學質(zhì)量方面，仍存在待改善的地方，如對灰色文獻的追溯不完全等也可降低研究的方法學質(zhì)量。建議研究者在進行系統(tǒng)評價/Meta 分析相關(guān)研究時，應參照 AMSTAR 量表嚴格把控其方法學質(zhì)量。

3.2 撰寫質(zhì)量方面

PRISMA 聲明包括了27個條目清單以及4步驟的流程圖，并對文章的撰寫過程進行了定義和相關(guān)介紹，以及對其相關(guān)條目進行了解釋和說明，為作者提高和改進系統(tǒng)評價/Meta 分析相關(guān)研究的撰寫質(zhì)量提供了依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，納入的系統(tǒng)評價/Meta 分析中：（1）證據(jù)強度的完整報告率最低（7.14%），其中在比較抗TNF-α單克隆抗體與非安慰劑的效果的4篇研究[9-10，12，21]中僅有1篇研究[12]對證據(jù)強度做了總結(jié)，但其完整性仍欠缺，缺乏對于研究相關(guān)利益群體（如醫(yī)療保健提供者、使用者以及政策決策者）的關(guān)聯(lián)性。建議開展系統(tǒng)評價相關(guān)研究可以使用GRADE（Grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）方法對每個結(jié)局指標的證據(jù)強度進行評價與描述。（2）方法和結(jié)果部分的其他分析的完整報告率也較低，以及對是否存在資金支持的報告同樣存在不足。建議研究者應該在撰寫系統(tǒng)評價/Meta 分析文章時嚴格按照PRISMA 聲明的寫作要求進行撰寫。

3.3 本研究局限性

本研究的局限性包括：由于只納入了中、英文的研究，可能存在數(shù)據(jù)缺失導致對結(jié)果的影響；對于干預措施有效性和安全性的評價指標選擇方面，可能欠缺其他未納入的次要指標。

綜上所述，本研究為抗TNF-α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎提供了一定參考，縱觀抗TNF-α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎的的系統(tǒng)評價相關(guān)研究，其方法學質(zhì)量和報告質(zhì)量尚待提高。建議研究者在撰寫系統(tǒng)評價/Meta 分析的文章時應當注意遵照AMSTAR量表和PRISMA聲明要求，以期提供更高質(zhì)量證據(jù)等級的文獻，同時也建議開展高質(zhì)量、大規(guī)模的原始研究，為臨床提供更具有科學依據(jù)的指導。

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（收稿日期：2018-12-03 修回日期：2019-01-28）

（編輯：劉明偉）