黃宗瑤 黃亮 曾金 林茂 張伶俐

摘 要 目的：對(duì)已發(fā)表的抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta 分析/系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行方法學(xué)/報(bào)告質(zhì)量再評(píng)價(jià)。方法：計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)和中國知網(wǎng)，檢索時(shí)限均為自建庫起至 2018 年 11 月，收集基于抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析/系統(tǒng)評(píng)價(jià)，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取后，采用 AMSTAR 量表和 PRISMA 聲明評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量。結(jié)果：共納入14篇Meta分析/系統(tǒng)評(píng)價(jià)。AMSTAR 方法學(xué)質(zhì)量（滿分11分）平均得分為6.89分，方法學(xué)質(zhì)量為中等。PRISMA 清單得分（滿分為27分）范圍為15～26.5分。結(jié)論：抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta 分析/系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量均不高。

關(guān)鍵詞 抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體；潰瘍性結(jié)腸炎；系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)；方法學(xué)；報(bào)告；AMSTAR量表；PRISMA聲明

Anti-TNF-α Monoclonal Antibody for Ulcerative Colitis： Methodology/Reporting Quality Reevaluation of Meta-analysis/Systematic Evaluation

HUANG Zongyao1，2，3，4，HUANG Liang1，2，3，4，ZENG Jin1，LIN Mao1，2，3，4，ZHANG Linli1，2，3，4（1.West China Pharmaceutical College， Sichuan University， Chengdu 610041， China；2.Dept. of Pharmacy， West China Second Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China；3.Evidence-based Pharmaceutical Center， West China Second Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China；4.Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children， Ministry of Education， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To conduct methodology/reporting quality reevaluation for Meta-analysis/systematic evaluation of anti-TNF-α monoclonal antibody in the treatment of ulcerative colitis. METHODS： Retrieved from the Cochrane library， PubMed， Embase， CBM， Wanfang database and CNKI during data base establishment to Nov. 2018， Meta-analysis/systematic evaluations of anti-TNF-αmonoclonal antibody in the treatment of ulcerative colitis were collected. After data extraction of literatures that meet the inclusion criteria， methodological quality and reporting quality of included studies were evaluated by using AMSTAR scale and the PRISMA statement. RESULTS： Fourteen literatures of Meta-analysis/systematic evaluation were included. The average score of AMSTAR methodology quality （full score of 11 points） was 6.89， with medium methodological quality. PRISMA score （full score of 27 points） ranged from 15 to 26.5. CONCLUSIONS： Meta-analysis/systematic evaluations of anti-TNF-α monoclonal antibody for ulcerative colitis have poor methodological and reporting quality.

KEYWORDS Anti-TNF-α monoclonal antibody； Ulcerative colitis； Systematic reevaluation； Methodological； Reporting； AMSTAR scale； PRISMA statement

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis）是一種病因尚不十分明確的慢性非特異性腸道炎性疾病[1]。有研究表明，國外潰瘍性結(jié)腸炎患病率為接近1/1 000，我國潰瘍性結(jié)腸炎患病率為11.6/10萬，并且在國內(nèi)外其患病率均呈上升的趨勢(shì)[2-4]。抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）單克隆抗體主要用于治療激素和免疫抑制劑治療無效或激素依賴或上述藥物治療不耐受的中、重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎[5]。目前，國內(nèi)外上市的抗TNF-α單克隆抗體主要包括英夫利西單克隆抗體（Infliximab，IFX）、阿達(dá)木單克隆抗體（Adalimumab，ADA）、戈利木單克隆抗體（Golimumab）、賽妥珠單克隆抗體（Certolizumab pegol，CZP）、烏司奴單克隆抗體（Ustekinumab）等。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，已發(fā)表的涉及抗TNF-α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析的文獻(xiàn)數(shù)量較多，但其方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)的可靠性尚不清楚，本研究旨在對(duì)抗TNF-α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析進(jìn)行再評(píng)價(jià)，評(píng)估其方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量，以期為促進(jìn)抗TNF-α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎規(guī)范化臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 基于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或 Meta 分析。

1.1.2 研究對(duì)象 潰瘍性結(jié)腸炎患者，其性別、年齡、種族、國籍、病程等均不限，其診斷符合2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組制定的《炎癥性腸病診斷與治療共識(shí)意見》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予抗TNF-α單克隆抗體；對(duì)照組患者給予安慰劑或其他治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物，具體包括氨基水楊酸制劑、激素、硫嘌呤類藥物、沙利度胺、環(huán)孢素、他克莫司等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：①黏膜愈合率；②改良潰瘍性結(jié)腸炎Mayo 評(píng)分；次要結(jié)局指標(biāo)：③結(jié)腸切除率；④炎癥性腸病生存質(zhì)量問卷評(píng)分（Inflammatory bowel disease questionnaire，IBDQ）；⑤并發(fā)癥發(fā)生率；⑥不良事件發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③冠以系統(tǒng)評(píng)價(jià)或 Meta 分析的質(zhì)量評(píng)價(jià)研究或一般綜述；④會(huì)議摘要；⑤尚處于計(jì)劃書和題目階段的 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)；⑥其他無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)和中國知網(wǎng)，收集抗TNF-α單克隆抗體單藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，檢索時(shí)限均為自建庫至 2018 年 11 月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整。中文檢索詞包括：“潰瘍性結(jié)腸炎”“抗 TNF-α 單克隆抗體”“英夫利西單克隆抗體”“阿達(dá)木單克隆抗體”“戈利木單克隆抗體”“賽妥珠單克隆抗體”“烏司奴單克隆抗體”“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”“Meta 分析”。英文檢索詞包括：“Ulcerative colitis” “Anti tumor necrosis factor-α” “Anti-TNF-α antibody” “Infliximab” “Adalimumab” “Golimumab” “Certolizumab” “Ustekinumab” “Systematic review” 和 “Meta-analysis”。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見圖1。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)；如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀題目和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：（1）基本信息，包括作者、發(fā)表（或更新）年份、研究對(duì)象和疾病、試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)措施、質(zhì)量評(píng)價(jià)工具、結(jié)局指標(biāo)等；（2）系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)及報(bào)告規(guī)范情況；（3）統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，主要是對(duì)各個(gè)結(jié)局指標(biāo)的定性或定量分析結(jié)果。

1.4 納入研究的方法學(xué)和報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究采用 AMSTAR量表[6-7]和 PRISMA聲明[8]分別進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)和報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)。每一條目根據(jù)作者是否報(bào)告做判斷，完整報(bào)告計(jì) 1 分，部分報(bào)告計(jì) 0.5 分，未報(bào)告計(jì) 0 分。AMSTAR 量表得分 0～4 分者為低質(zhì)量，5～8 分者為中等質(zhì)量，9～11 分者為高質(zhì)量。PRISMA 聲明規(guī)范得分≤15 分者為有相對(duì)嚴(yán)重的信息缺陷，15～21 分者為報(bào)告有一定缺陷，21～27 分者為報(bào)告相對(duì)完全。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)724篇研究，經(jīng)逐層篩選后，最終納入14篇研究[9-22]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖 2。

2.2 納入文獻(xiàn)基本信息

納入研究均為公開發(fā)表文獻(xiàn)，其中中文 2篇[9-10]，英文12篇[11-22]，發(fā)表時(shí)間為2006-2018年，其中13篇[9，11-22]比較了抗TNF-α單克隆抗體與安慰劑或其他治療潰瘍性結(jié)腸炎陽性藥物的效果，10篇[11，13-20，22]比較了抗TNF-α單克隆抗體與安慰劑的效果。在對(duì)納入 RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中，其中有11篇[9，11-16，19-22]采用Cochrane手冊(cè)推薦偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，3篇[9，17-18]未報(bào)道，1篇[12]采用Jadad量表。納入研究的基本信息見表1。

2.3 AMSTAR評(píng)價(jià)結(jié)果

AMSTAR 評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，有 3個(gè)條目被評(píng)定為報(bào)告較為完整（≥70%），分別為條目 2（100%）、條目 6（92.86%）和條目 9（85.71%）。方法學(xué)質(zhì)量平均得分為6.89分，其中2篇[20，22]（14.29%）得分 9～11分，10篇[9-11，13-16，18-19，21]（71.43%）得分 5～8分，2篇[12，17]（14.29%）得分低于 5 分?？傮w來說方法學(xué)質(zhì)量中等，得分相對(duì)較差的條目有條目1“沒有預(yù)先制定前期研究方案”與條目11“是否說明相關(guān)利益沖突”，結(jié)果見圖3。

2.4 PRISMA評(píng)價(jià)結(jié)果

PRISMA 清單得分范圍為15～26.5分，其中1篇[17]（7.14%）得分≤15分，提示報(bào)告可能存在相對(duì)嚴(yán)重的信息缺陷，10篇[9-13，15-16，18-19，21]（71.42%）得分15～21分，提示報(bào)告有一定缺陷；3篇[14，20，22]（21.42%）得分21～27分，提示報(bào)告相對(duì)完整，納入研究中無相對(duì)嚴(yán)重的信息缺陷。評(píng)價(jià)結(jié)果顯示存在報(bào)告缺失的條目主要有：條目 5（21.43%）、條目 11 （14.29%）、條目 16（7.14%）、條目 22 （21.43%）、條目 24（7.14%）和條目 27（14.29%），結(jié)果見表2。

3 討論

本次評(píng)價(jià)共納入14項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，涉及潰瘍性結(jié)腸炎治療的3種抗TNF-α單克隆抗體（戈利木單抗、阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗）以及環(huán)孢素、甲潑尼龍、安慰劑等。

3.1 方法學(xué)質(zhì)量方面

AMSTAR量表是系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具，因其方法學(xué)評(píng)價(jià)全面和豐富，且經(jīng)過許多研究者應(yīng)用，證實(shí)其具有較高的信度、效度和實(shí)用性，可用來評(píng)價(jià)在研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中對(duì)偏倚來源的控制情況。

本研究發(fā)現(xiàn)，納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析存在以下的方法學(xué)問題：（1）沒有預(yù)先制訂前期的研究方案。AMSTAR量表中提出研究者應(yīng)盡可能在 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)上注冊(cè)并填寫研究相關(guān)計(jì)劃書，同時(shí)在研究結(jié)果發(fā)表時(shí)說明研究方案的注冊(cè)信息[6]。但本研究納入的14篇文獻(xiàn)中僅有3篇提供了注冊(cè)信息[14-15，22]，其中在比較抗TNF-α單克隆抗體與非安慰劑的效果的4篇研究[9-10，12，21]中，均未提供相關(guān)注冊(cè)信息。（2）排除文獻(xiàn)清單不明。本研究納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析僅有一篇提供了排除文獻(xiàn)清單[22]，其原因可能是由于版面的限制，并不要求將排除的文獻(xiàn)的清單附于研究后面。（3）發(fā)表偏倚評(píng)估不充分。AMSTAR量表要求研究者在研究中提供是否評(píng)估了發(fā)表偏倚的可能性，本研究納入的文獻(xiàn)中 64.29% 未評(píng)估發(fā)表偏倚，其中在比較抗TNF-α單克隆抗體與安慰劑的效果的10篇研究[11，13-20，22]中僅2篇研究[20，22]評(píng)估了發(fā)表偏倚，發(fā)表偏倚評(píng)估不充分可能對(duì)結(jié)果的真實(shí)性產(chǎn)生影響。（4）對(duì)相關(guān)利益沖突的報(bào)告存在缺失。AMSTAR 聲明要求研究者報(bào)告相關(guān)利益沖突，說明該研究及納入研究中的潛在資助來源。本研究納入的文獻(xiàn)中78.57% 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)在利益關(guān)系和沖突的報(bào)告中存在缺陷，其中在比較抗TNF-α單克隆抗體與非安慰劑的效果的4篇研究[9-10，12，21]中，均未提供相關(guān)利益沖突的報(bào)告，有可能潛在影響結(jié)果的客觀性。總之，在方法學(xué)質(zhì)量方面，仍存在待改善的地方，如對(duì)灰色文獻(xiàn)的追溯不完全等也可降低研究的方法學(xué)質(zhì)量。建議研究者在進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析相關(guān)研究時(shí)，應(yīng)參照 AMSTAR 量表嚴(yán)格把控其方法學(xué)質(zhì)量。

3.2 撰寫質(zhì)量方面

PRISMA 聲明包括了27個(gè)條目清單以及4步驟的流程圖，并對(duì)文章的撰寫過程進(jìn)行了定義和相關(guān)介紹，以及對(duì)其相關(guān)條目進(jìn)行了解釋和說明，為作者提高和改進(jìn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析相關(guān)研究的撰寫質(zhì)量提供了依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析中：（1）證據(jù)強(qiáng)度的完整報(bào)告率最低（7.14%），其中在比較抗TNF-α單克隆抗體與非安慰劑的效果的4篇研究[9-10，12，21]中僅有1篇研究[12]對(duì)證據(jù)強(qiáng)度做了總結(jié)，但其完整性仍欠缺，缺乏對(duì)于研究相關(guān)利益群體（如醫(yī)療保健提供者、使用者以及政策決策者）的關(guān)聯(lián)性。建議開展系統(tǒng)評(píng)價(jià)相關(guān)研究可以使用GRADE（Grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）方法對(duì)每個(gè)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)與描述。（2）方法和結(jié)果部分的其他分析的完整報(bào)告率也較低，以及對(duì)是否存在資金支持的報(bào)告同樣存在不足。建議研究者應(yīng)該在撰寫系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析文章時(shí)嚴(yán)格按照PRISMA 聲明的寫作要求進(jìn)行撰寫。

3.3 本研究局限性

本研究的局限性包括：由于只納入了中、英文的研究，可能存在數(shù)據(jù)缺失導(dǎo)致對(duì)結(jié)果的影響；對(duì)于干預(yù)措施有效性和安全性的評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇方面，可能欠缺其他未納入的次要指標(biāo)。

綜上所述，本研究為抗TNF-α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎提供了一定參考，縱觀抗TNF-α單克隆抗體治療潰瘍性結(jié)腸炎的的系統(tǒng)評(píng)價(jià)相關(guān)研究，其方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量尚待提高。建議研究者在撰寫系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析的文章時(shí)應(yīng)當(dāng)注意遵照AMSTAR量表和PRISMA聲明要求，以期提供更高質(zhì)量證據(jù)等級(jí)的文獻(xiàn)，同時(shí)也建議開展高質(zhì)量、大規(guī)模的原始研究，為臨床提供更具有科學(xué)依據(jù)的指導(dǎo)。

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（收稿日期：2018-12-03 修回日期：2019-01-28）

（編輯：劉明偉）