聶婷婷 李暉

摘 要：硒是人體必需的微量元素，越來(lái)越多的研究表明，硒與心血管疾病等其他慢性疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)聯(lián)。研究表明，硒缺乏主要是影響了含硒酶的合成，引起機(jī)體氧化應(yīng)激水平升高，造成心肌功能的障礙，引起高血壓、冠心病等心血管疾病。硒主要通過(guò)降低炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)血管內(nèi)一氧化氮含量、減輕血管的鈣化程度，預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。新型硒補(bǔ)充劑可消除由于傳統(tǒng)硒補(bǔ)充劑在預(yù)防心血管等疾病發(fā)生時(shí)引起的U型關(guān)聯(lián)，達(dá)到理想的預(yù)防效果。

關(guān)鍵詞：硒;抗氧化;炎癥;心血管疾病;補(bǔ)硒

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是目前人類死亡率最高的疾病。最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，2016年全球心血管死亡人數(shù)達(dá)到1 764.7萬(wàn) [1]?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2017》概述了我國(guó)心血管死亡占居民疾病死亡人數(shù)的40%以上，高于癌癥和其他疾病。目前，中國(guó)的CVD發(fā)病率和死亡率仍處于上升階段[2]。硒（selenium，Se）對(duì)預(yù)防或輔助治療如高血壓（hypertension，HTN）、冠心?。╟oronary heart disease，CHD）、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌病等CVD中發(fā)揮重要作用[3-4]。

1 硒

微量元素Se由瑞典化學(xué)家Berzelius于1817年首次發(fā)現(xiàn)并命名[5]，1957年，Schwarz等[6]證實(shí)，Se是人體必需的元素。Se主要通過(guò)硒蛋白的形式在抗氧化、抗炎、抗癌和調(diào)節(jié)免疫功能等多方面發(fā)揮重要的生物學(xué)作用，硒蛋白是抗氧化功能酶的重要組成部分。如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）和硫氧還蛋白還原酶（thiored oxin reductase，TRXR）等是有效的抗氧化劑，有助于保護(hù)細(xì)胞免受活性氧（reactive oxy gen species，ROS）的氧化損傷[7]。目前的膳食指南認(rèn)為，Se是提供抗氧化和提高免疫功能的必要元素，合理的膳食攝入Se，可維持機(jī)體的功能和穩(wěn)態(tài)，Se缺乏可導(dǎo)致抗氧化系統(tǒng)受損，增加心血管患病的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

2 低硒與心血管疾病的關(guān)系研究

低硒可導(dǎo)致心血管系統(tǒng)疾病是在克山病（keshan disease，KD ）中首先發(fā)現(xiàn)的[9]，KD是一種地方性心肌病，在過(guò)去的30年中，發(fā)現(xiàn)機(jī)體Se水平與CVD之間有著密切關(guān)系，并且認(rèn)識(shí)到Se在預(yù)防CVD中起一定的作用[10-14]。

2.1 硒與克山病

KD多發(fā)于孕產(chǎn)期婦女和學(xué)齡前兒童，可發(fā)生急性、亞急性或慢性心肌損傷，導(dǎo)致心源性休克、充血性心力衰竭、心肌呈現(xiàn)心肌灶性壞死與纖維化等病理改變[15]。KD是中國(guó)特有的地方性心肌病，其病因與環(huán)境以及飲食等密切相關(guān)[16]。在以往的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，大部分KD區(qū)均位于低硒帶，該地區(qū)糧食和水中的Se含量都偏低。同時(shí)，患者的頭發(fā)、血液和心肌中的Se含量低于正常Se水平。長(zhǎng)期以來(lái)，KD的防治得到高度重視，基本解決了大面積發(fā)病的問(wèn)題。但是，在我國(guó)16個(gè)省的327個(gè)縣仍有散在的KD發(fā)生[17]。王偲茜等[18]在KD區(qū)和非病區(qū)居民心電圖變化的研究中發(fā)現(xiàn)，KD區(qū)居民心電圖異常率高于非病區(qū)。近年對(duì)新發(fā)現(xiàn)的潛在KD后續(xù)研究也進(jìn)一步證實(shí)，Se缺乏是慢性KD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一[19]。

2.2 硒與冠心病

CHD是目前威脅人類健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，主要患病因素是由不良的生活習(xí)慣等導(dǎo)致的慢性炎癥過(guò)程[20]。在2016年，中國(guó)就有981.1萬(wàn)人死于CHD[21]。臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和實(shí)驗(yàn)室研究均表明，高氧化應(yīng)激狀態(tài)是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的主要原因[22-23]。Salonen等[24]發(fā)現(xiàn)，人身體內(nèi)Se的攝入量與CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。比較CHD患者和同齡健康人的血清硒含量發(fā)現(xiàn)，CHD患者血清硒含量明顯低于健康組。臨床試驗(yàn)中富硒酵母治療CHD患者，證實(shí)富硒酵母治療后患者心絞痛的情況得到明顯改善[25]。證實(shí)Se通過(guò)消除脂質(zhì)過(guò)氧化物，保護(hù)動(dòng)脈細(xì)胞膜的完整性，預(yù)防CHD的發(fā)生;同時(shí)還減少血栓形成，降低心肌梗塞的患病風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，富硒酵母可通過(guò)減輕氧化損傷、誘導(dǎo)血管新生和抗高脂血癥來(lái)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和改善心肌功能[26]。

2.3 硒與高血壓

HTN是一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起的心血管綜合癥，是CVD的主要危險(xiǎn)因素。研究表明，長(zhǎng)期HTN可導(dǎo)致代謝紊亂和各器官并發(fā)癥的出現(xiàn)。《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2015年）》顯示，2012年中國(guó)18歲以上居民的HTN患病率為25.2%，并隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著增加[27]。引起HTN的原因包括不合理飲食、不規(guī)律作息、缺乏運(yùn)動(dòng)、長(zhǎng)期吸煙、飲酒等，其中飲食為引起HTN的主要因素。膳食Se是導(dǎo)致患HTN疾病的原因之一，在膳食Se與HTN關(guān)系的橫斷面研究中，發(fā)現(xiàn)HTN患病率隨著膳食Se的攝入量增加而降低[28]。Lymbury等[29]研究表明，高膳食Se可增加抗氧化酶的表達(dá)，減輕心肌氧化損傷，降低HTN的嚴(yán)重程度以及死亡率。高志榮等[30]在研究Se與HTN動(dòng)脈粥樣硬化治療中，發(fā)現(xiàn)富硒酵母膠囊聯(lián)合辛伐他汀治療HTN動(dòng)脈粥樣硬化有很好的療效[30]。

3 硒在心血管疾病中的作用機(jī)制

3.1 硒參與炎癥反應(yīng)

Se缺乏通過(guò)參與炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，引起CVD的發(fā)生。研究表明，CVD與內(nèi)皮功能之間存在密切聯(lián)系。Se缺乏可引起高氧化應(yīng)激，導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生，破壞了血管內(nèi)皮細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)的功能。磷酸肌醇-3激酶（PI3K）是生長(zhǎng)因子超家族信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中重要的分子，參與細(xì)胞凋亡、增殖等，在心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)理中起著重要的作用[31]。核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB在心血管系統(tǒng)疾病中起著樞紐作用，參與免疫應(yīng)答反應(yīng)。促炎刺激因子如TNF-α、IL-1、氧化劑、脂多糖等，通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)途徑激活NF-κB并與相應(yīng)受體結(jié)合，調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[32-33]。臨床數(shù)據(jù)表明，補(bǔ)硒6周可顯著降低TNF-α基因表達(dá)[34]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，補(bǔ)硒可降低TNF-α表達(dá)，減輕心肌損傷，降低患心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[35]。Lubos[36]發(fā)現(xiàn)，含硒酶（GPX-1）缺乏可升高氧化應(yīng)激水平，導(dǎo)致NF-κB、JNK的激活，誘導(dǎo)細(xì)胞間粘附因子（ICAM）、血管細(xì)胞粘附分子（VCAM-1）的表達(dá)，引起血管損傷發(fā)生CVD。補(bǔ)Se可增加抗氧化能力，抑制MAPK激酶通路，改變花生四烯酸代謝，從而達(dá)到抗炎作用[36]。

3.2 硒對(duì)一氧化氮（NO）的調(diào)節(jié)作用

血管內(nèi)皮功能障礙和內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的起始原因。Se可以清除過(guò)氧化物，修復(fù)血管內(nèi)皮功能，維持血管中NO的生物活性[37]。NO是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的最重要的血管形成因子，在生理?xiàng)l件下，是由內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）催化產(chǎn)生的。 機(jī)體內(nèi)Se的缺乏，使清除自由基的能力下降，ROS以及過(guò)氧化物累積過(guò)多，ROS不僅增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，還減少NO的形成。同時(shí)生成過(guò)多的過(guò)氧化物還要消耗體內(nèi)僅存的NO形成過(guò)氧亞硝酸根，進(jìn)一步促進(jìn)氧化劑的產(chǎn)生，導(dǎo)致血管內(nèi)皮發(fā)生損傷[38]。李磊[39]通過(guò)分析NO與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)NO可作為缺血性卒中患者頸動(dòng)脈粥樣硬化診斷的重要指標(biāo)。研究表明，Se缺乏可使PI3K/AKT信號(hào)通路的AKT的磷酸化被抑制，降低了eNOS的活性，減少了NO的生成，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙[40]。以上研究表明，Se可以通過(guò)對(duì)NO的調(diào)節(jié)進(jìn)一步維持血管內(nèi)皮功能的穩(wěn)定性。

3.3 硒對(duì)血管鈣化的影響

血管鈣化與動(dòng)脈粥樣硬化、血管損傷修復(fù)、血管老化等疾病有著密切關(guān)系。血管鈣化導(dǎo)致血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化板破裂，進(jìn)而引起一系列的心血管系統(tǒng)疾病[41]。大量研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化是由于血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖分化引起的。血管平滑肌細(xì)胞成骨分化的嚴(yán)重后果就是血管鈣化。在血管平滑肌成骨分化的過(guò)程中，Se可參與多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)，抑制血管鈣化。研究發(fā)現(xiàn)，亞硒酸鈉可能通過(guò)黃嘌呤/黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)（XXO）介導(dǎo)的ERK/MAPK、PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制減少血管平滑肌的鈣化。Se還可以減弱活化的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少血管平滑肌細(xì)胞的凋亡。在凋亡系統(tǒng)中，BCL-2/BAX的比列失衡也會(huì)導(dǎo)致血管鈣化，凋亡小體可以作為鈣晶體的核心結(jié)構(gòu)促進(jìn)血管鈣化[20]。亞硒酸鈉通過(guò)減少氧化應(yīng)激來(lái)抑制血管平滑肌細(xì)胞的凋亡，增加GPX-SH、SOD的活性以及提高C-myc、BCL-2、GPX-1 和TRXR-1的表達(dá)。以上研究說(shuō)明，Se能有效預(yù)防心血管鈣化，降低患CVD的風(fēng)險(xiǎn)[42-43]。

4 硒防治心血管疾病的效果與展望

雖然低Se與CVD密切相關(guān)，但目前就Se補(bǔ)充劑是否對(duì)CVD有預(yù)防作用仍存在爭(zhēng)議。有文獻(xiàn)報(bào)道，補(bǔ)Se或者高Se對(duì)患CVD并沒(méi)有起到預(yù)防作用甚至加大了患病概率。Rees等[44]就日常服用硒代蛋氨酸200μg/d，以及富硒酵母200μg/d對(duì)預(yù)防CVD監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)Se并沒(méi)有降低其發(fā)病率。農(nóng)村老年人群Se水平與HTN的縱向關(guān)系中，發(fā)現(xiàn)高Se竟然增加了HTN的患病風(fēng)險(xiǎn)[45]。后續(xù)的研究也證實(shí)，補(bǔ)Se增加了患KD的風(fēng)險(xiǎn)[17]。然而還有相關(guān)研究支持補(bǔ)Se是可以降低患心血管風(fēng)險(xiǎn)的。一項(xiàng)針對(duì)英國(guó)230名孕婦的調(diào)查顯示，每天攝入適當(dāng)?shù)母晃湍?，孕婦從妊娠到分娩患先兆子癇和妊娠高血壓的發(fā)生率顯著降低[46]。補(bǔ)Se對(duì)CHD影響Meta分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)Se是可以降低CHD發(fā)病的死亡率[47]。雖然可以確定Se缺乏能引起CVD，但是傳統(tǒng)的Se補(bǔ)充劑卻沒(méi)有達(dá)到預(yù)防心血管發(fā)生的效果。這種原因解釋是Se與預(yù)防KD以及CVD之間存在U型關(guān)聯(lián)[17，48]。

研究表明，Se與CVD存在的這種U型關(guān)聯(lián)，主要是由表觀遺傳學(xué)效應(yīng)引起的[49]。Se作為基因組、代謝組和暴露組的氧化還原調(diào)節(jié)因子[50]，是通過(guò)生物活性硒蛋白和Se代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用的。后續(xù)研究證實(shí)，Se的攝入效果與表觀遺傳學(xué)有著密切關(guān)聯(lián)，為更好地達(dá)到預(yù)防CVD的效果，提出了新的硒補(bǔ)充劑[51]。新的硒補(bǔ)充劑如硒納米粒子以及硒多糖等，具有高生物利用度、高可控釋性、靶向作用機(jī)制而低毒性的特性?；钚許e的緩慢釋放功能、硒納米粒子的調(diào)整功能，以及硒多糖的協(xié)同功能，一起參與抗氧化作用[52-53]，可以使它們更個(gè)性化的、更合理的補(bǔ)充硒，達(dá)到預(yù)防CVD的發(fā)生的目的。

綜上所述，Se引起的CVD及其發(fā)病機(jī)制、作用機(jī)理還需要深入的研究。

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Abstract：Selenium is an essential trace element in the bodies.More and more studies had indicated that selenium is closely linked to the occurrence and development of other chronic diseases such as cardiovascular.Studies had demonstrated that selenium deficiency mainly affects the synthesis of selenium-containing enzymes，this may cause elevated oxidative stress in the body，leading to myocardial function disorders，which in turn lead to cardiovascular diseases such as hypertension and coronary heart disease.Selenium prevents cardiovascular disease by reducing inflammation，regulating intracellular nitric oxide levels，and reducing vascular calcification.The new selenium supplement can eliminate the U-type association caused by traditional selenium supplements in the prevention of cardiovascular diseases，and achieve the desired preventive effect.

Keywords：selenium;anti-oxidant;inflammation;cardiovascular disease;selenium-supplementation

（責(zé)任編輯 李婷婷）