黃龍昌　張燁　王彤

[摘要] 結(jié)直腸癌是全球癌癥發(fā)病和死亡的重要原因，手術(shù)治療是其主要治療方式，在術(shù)前運(yùn)用納米碳對(duì)腫瘤和淋巴結(jié)進(jìn)行染色定位，能夠減少術(shù)中尋找腫瘤時(shí)間，提高淋巴結(jié)檢出數(shù)量，對(duì)改善手術(shù)效果、為患者提供更好的預(yù)后具有積極作用。本文對(duì)目前納米炭在結(jié)直腸癌手術(shù)中的相關(guān)應(yīng)用進(jìn)行回顧，闡述納米碳在結(jié)直腸癌手術(shù)中應(yīng)用的優(yōu)缺點(diǎn)及面臨的挑戰(zhàn)。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)直腸癌;納米碳;腹腔鏡手術(shù);淋巴結(jié)

[中圖分類號(hào)] R735.37 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2019）06（c）-0034-04

Advances in the application of nanocarbon staining in colorectal cancer surgery

HUANG Longchang ? ZHANG Ye ? WANG Tong

Department of Endoscopic Surgery， Wuxi People′s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Wuxi ? 214000， China

[Abstract] Colorectal cancer is an important cause of cancer morbidity and mortality worldwide. Surgical treatment is the main treatment. The use of carbon nanoparticles to stain and locate the tumors and lymph nodes before operation can reduce the time of searching for tumors during operation， increase the number of lymph nodes detected， and play a positive role in improving the effect of surgery and providing better prognosis for patients. This paper reviews the application of nanocarbon in colorectal cancer surgery， and describes the advantages， disadvantages and challenges of nanocarbon in colorectal cancer surgery.

[Key words] Colorectal cancer; Nanocarbon; Laparoscopic surgery; Lymph nodes

結(jié)直腸癌是全球第三大常見(jiàn)癌癥，是癌癥死亡的重要原因，且發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)[1-3]，目前結(jié)直腸癌的治療方式以手術(shù)為主，放化療為輔，腹腔鏡手術(shù)是NNCC指南推薦的結(jié)直腸癌治療的主要手術(shù)方式[4]。與開(kāi)腹手術(shù)比較，腹腔鏡手術(shù)具有住院時(shí)間短、術(shù)后恢復(fù)快、創(chuàng)傷小、疼痛少、出血量少等優(yōu)點(diǎn)[5]，但是由于器械操作缺乏觸感，使得腹腔鏡手術(shù)過(guò)程中對(duì)腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行定位的難度增加，因此有效的腫瘤定位是必要的[6-7]。納米碳是目前結(jié)直腸腫瘤定位常用的染色劑[8]，本文綜述其在結(jié)直腸癌手術(shù)的應(yīng)用研究進(jìn)展。

1 納米碳

早在1975年，人們就已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用印度油墨對(duì)結(jié)腸病灶進(jìn)行定位[6]，但是傳統(tǒng)印度油墨中含有乙二醇、苯酚、蟲(chóng)膠等成分，可能引起炎性腸病、腹腔膿腫、炎性假瘤、局灶性腹膜炎等并發(fā)癥，且此類并發(fā)癥的發(fā)生率約為1%[9]，對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)后，其成為了目前臨床上常用的納米碳懸浮液（即“納米碳”），這是一種無(wú)菌和生物相容的懸浮液，含有高純度、非常細(xì)小的碳顆粒，并已得到美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)使用[10]。2002年Askin等[11]首次將其應(yīng)用于結(jié)直腸病灶定位中，且無(wú)不良反應(yīng)報(bào)道。由于其不進(jìn)入血液循環(huán)，對(duì)人體無(wú)毒副作用，在2007年，納米碳懸浮液也被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)使用[12]。

2 結(jié)直腸癌手術(shù)中應(yīng)用納米碳的作用

2.1 準(zhǔn)確地進(jìn)行腫瘤定位

目前，納米碳廣泛應(yīng)用于臨床手術(shù)的術(shù)前定位，如甲狀腺、乳腺癌、肺癌、胃癌等，其在結(jié)直腸癌手術(shù)中也開(kāi)始普及，術(shù)前通過(guò)結(jié)腸鏡下在腫瘤周圍注射納米碳懸浮液，可以對(duì)腫瘤進(jìn)行有效定位[13]，準(zhǔn)確的術(shù)前定位對(duì)于腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)來(lái)說(shuō)極為重要，尤其是結(jié)腸，如果不能對(duì)腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確定位，有可能在手術(shù)過(guò)程中切除錯(cuò)誤的腸段，因?yàn)榻Y(jié)腸在腹腔鏡手術(shù)過(guò)程中不能被觸診[14]。納米碳術(shù)前定位有助于早期結(jié)腸癌病灶的準(zhǔn)確定位，從而提高手術(shù)的安全性和準(zhǔn)確性，尤其是對(duì)于腹腔鏡手術(shù)[15]。術(shù)前注射納米碳也能有效地對(duì)晚期腫瘤進(jìn)行定位，尤其是腹腔內(nèi)黏連的患者，納米碳能讓手術(shù)醫(yī)生迅速找到病灶，減少術(shù)中尋找腫瘤的時(shí)間，從而縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中出血量[13]。大量研究[6，9，16-18]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前應(yīng)用納米碳定位的準(zhǔn)確率>90%。

2.2 促進(jìn)淋巴結(jié)的檢出

淋巴途徑是結(jié)直腸癌重要的轉(zhuǎn)移方式之一，也是影響結(jié)直腸癌預(yù)后的重要因素，因此有必要對(duì)腫瘤周圍淋巴引流區(qū)域進(jìn)行清掃，納米碳還是一種有效的淋巴結(jié)示蹤劑。由于人的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙為20～50 nm，毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間隙為120～150 nm，且毛細(xì)淋巴管的基膜發(fā)育不完全，而納米碳的顆粒直徑<150 nm，因此在向結(jié)直腸腫瘤周圍組織中注射納米碳后，納米碳顆粒不會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，而是進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，進(jìn)而將腫瘤周圍淋巴引流區(qū)域的淋巴結(jié)染黑[19]。被染黑的淋巴結(jié)易于與周圍組織辨別，這使得手術(shù)過(guò)程中被漏檢的淋巴結(jié)數(shù)目大大減少。近年來(lái)，大量研究[19-22]表明，術(shù)前在腫瘤周圍注射納米碳能增加淋巴結(jié)的檢出數(shù)量，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。其中，對(duì)于直徑<5 mm的淋巴結(jié)，納米碳檢出結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）[23-24]。相關(guān)研究[25]表明，淋巴結(jié)的檢出數(shù)量與患者術(shù)后生存期呈正相關(guān)，術(shù)前納米碳注射對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行示蹤，能夠檢出足夠數(shù)量的淋巴結(jié)，可以更好地對(duì)結(jié)直腸癌進(jìn)行病理分期，從而對(duì)患者術(shù)后的輔助治療起到更好地指導(dǎo)作用。此外，Herrera-Ornelas等[26]研究表明，大多數(shù)轉(zhuǎn)移瘤存在于直徑<5 mm的淋巴結(jié)，而這些微小的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在常規(guī)的淋巴結(jié)清掃過(guò)程中常常被忽略，容易導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生[27]，納米碳的應(yīng)用能夠提高直徑<5 mm淋巴結(jié)的檢出率，這對(duì)防止腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后有重大意義。

2.3 提高外科手術(shù)過(guò)程中的安全性

黑染淋巴管及淋巴結(jié)引流方向與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移方向一致，指引術(shù)者對(duì)黑染淋巴結(jié)區(qū)域更加重視并且進(jìn)行更加細(xì)致、徹底的淋巴結(jié)清掃。黑染淋巴結(jié)聚集的部位往往是一些比較重要的解剖部位，例如腹主動(dòng)脈旁黑染淋巴結(jié)聚集部位是腸系膜下動(dòng)脈根部，而髂血管旁黑染淋巴結(jié)聚集的部位往往是輸尿管跨過(guò)髂血管處，骶骨岬黑染淋巴結(jié)聚集處往往是下腹下神經(jīng)分叉處。這些明顯的黑色會(huì)提示術(shù)者注意，使此處操作更加精細(xì)，而且減少了因手術(shù)視野不清晰而造成的主要血管、神經(jīng)的損傷。

3 納米碳應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)

目前常用染色劑定位、放置黏膜夾、消化道造影、CT結(jié)腸成像和術(shù)中結(jié)腸鏡檢查等方式對(duì)結(jié)腸癌進(jìn)行定位，然而，與染色劑定位比較，放置黏膜夾在腸腔內(nèi)，手術(shù)中難以看見(jiàn)，并且容易脫落，術(shù)中結(jié)腸鏡檢查容易引起腸脹氣，且延長(zhǎng)了患者麻醉及手術(shù)時(shí)間，而消化道造影、CT成像由于對(duì)于設(shè)備的特殊需求，難以在手術(shù)室中進(jìn)行[7]。染色劑定位是手術(shù)前通過(guò)結(jié)腸鏡下在腫瘤周圍的腸壁內(nèi)注射相應(yīng)的染色劑對(duì)腫瘤進(jìn)行染色定位，是目前定位結(jié)直腸癌的最有效手段[28]。

納米碳、亞甲基藍(lán)、靛藍(lán)胭脂紅、和吲哚菁綠等是常用的染色劑，與納米碳比較，亞甲基藍(lán)可能引起注射部位壞死、體液變色以及精神癥狀，如頭暈、頭痛[29]，嚴(yán)重者可能產(chǎn)生血清素綜合征（SS）[30];而靛藍(lán)胭脂紅可能導(dǎo)致某些罕見(jiàn)的類過(guò)敏反應(yīng)[31]、皮膚藍(lán)疹以及心血管疾病，最常見(jiàn)的是伴有高血壓和心搏量減少的反射性心動(dòng)過(guò)緩，導(dǎo)致心輸出量下降，甚至心律失常[32];吲哚菁綠最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是對(duì)染料或碘的過(guò)敏反應(yīng)，可能伴有過(guò)敏性休克，支氣管痙攣和嚴(yán)重的心肺功能障礙[33-34]。此外，只有納米碳和亞甲藍(lán)能在體內(nèi)停留超過(guò)24 h，其他染料在24 h內(nèi)被重新吸收[35]，而且納米碳較亞甲藍(lán)具有更強(qiáng)的淋巴結(jié)趨向性，并且納米碳的示蹤速度更快、染黑率更高、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，與周圍組織的色彩對(duì)比度也高于亞甲藍(lán)[10]。因此，納米碳更安全、有效、易用。

4 納米碳應(yīng)用的缺陷

腹腔內(nèi)溢出是術(shù)前注射納米碳常出現(xiàn)的問(wèn)題，容易導(dǎo)致解剖平面模糊，從而增加手術(shù)的難度[36]。此外，納米碳在腹腔內(nèi)的代謝周期較長(zhǎng)，可長(zhǎng)達(dá)22年[37]。若發(fā)生腹腔內(nèi)溢出，可能會(huì)影響后續(xù)其他腹部手術(shù)的進(jìn)行，并且進(jìn)入人體的納米碳容易在肝、脾，肺、腎等器官累積，雖然目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)關(guān)于術(shù)中注射納米碳而引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，但是仍不能忽視其潛在的危害[38]。除腹腔內(nèi)溢出外，應(yīng)用納米碳對(duì)腫瘤周圍進(jìn)行標(biāo)記，若距離腫瘤部位過(guò)近，可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的腹腔內(nèi)種植性轉(zhuǎn)移[28]。此外，納米碳對(duì)淋巴結(jié)的染色是非特異性的。因此，納米碳為術(shù)后病理分期提供了充足的淋巴結(jié)，同時(shí)增加了術(shù)中過(guò)度清掃淋巴結(jié)的概率，進(jìn)而導(dǎo)致淋巴漏、淋巴囊腫等并發(fā)癥發(fā)生概率的增加。

5 面臨的挑戰(zhàn)

盡管納米碳應(yīng)用于結(jié)直腸癌病灶定位已有多年的歷史，但是目前仍未有一個(gè)明確的指南為結(jié)直腸癌手術(shù)中使用納米碳制訂標(biāo)準(zhǔn)，如：注射的劑量、注射部位距離腫瘤短的距離、注射的方法、標(biāo)記的數(shù)目以及術(shù)前注射時(shí)間等。最近，Reynolds等[36]對(duì)納米碳應(yīng)用提出了建議，內(nèi)容包括注射的方法、注射部位、注射適應(yīng)癥以及標(biāo)記數(shù)目，但是并未提及術(shù)前注射時(shí)間，且實(shí)行的效果還有待進(jìn)一步觀望。

6 展望

在結(jié)直腸癌手術(shù)過(guò)程中，納米碳安全、穩(wěn)定，是一種有效的術(shù)中定位染色劑，對(duì)減少手術(shù)時(shí)間、提高手術(shù)效果、為患者提供更好的治療具有重要意義。隨著對(duì)于納米碳的研究的深入，發(fā)現(xiàn)納米碳與葉酸、透明質(zhì)酸等通過(guò)綴合后，靜脈注射后能對(duì)腫瘤細(xì)胞起到良好的靶向作用[39]。然而，相較于黏膜下注射，靜脈注射納米碳可導(dǎo)致低毒性、氧化應(yīng)激等副作用[40]，納米碳作為藥物載體在臨床的應(yīng)用受到質(zhì)疑，但針對(duì)這些副作用的研究也可能是未來(lái)納米碳的研究熱點(diǎn)。

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