付曉桐　姜春陽　李玲

[摘要] 肉芽腫性多血管炎是一種自身免疫性疾病，其臨床表現(xiàn)多種多樣，容易與侵襲性肺曲霉病相混淆。本文報道了1例44歲中年男性肉芽腫性多血管炎誤診為侵襲性肺曲霉病的病例，通過討論對兩者的鑒別診斷，提高了臨床醫(yī)生對肉芽腫性多血管炎的診斷及鑒別診斷的能力。

[關鍵詞] 肉芽腫性多血管炎;自身免疫性疾病;侵襲性肺曲霉病;誤診;鑒別診斷

[中圖分類號] R563 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）06（c）-0144-04

A case of granulomatosis with polyangiitis misdiagnosed as invasive pulmonary asperillosis

FU Xiaotong ? JIANG Chunyang ? LI Ling

Graduate School， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin ? 300193， China

[Abstract] Granulomatosis with polyangiitis （GPA） is an autoimmune disease with a variety of clinical manifestations that are easily confused with invasive pulmonary asperillosis （IPA）. This article reports a case of a 44-year-old man with GPA misdiagnosed as IPA. Through the discussion of the differential diagnosis of the two diseases， the ability of clinician′s diagnosis and differential diagnosis in GPA was improved.

[Key words] Granulomatosis with polyangiitis; Autoimmune diseases; Invasive pulmonary asperillosis; Misdiagnose; Differential diagnosis

肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）是一種自身免疫性疾病。GPA是以全身多系統(tǒng)的小血管受累為主，病變主要累及小動脈、靜脈及毛細血管，病理表現(xiàn)以壞死性血管炎為特征，屬于抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）。AAV比較罕見，發(fā)病率僅為20/1 000 000[1]。由于GPA的臨床癥狀缺乏特異性，容易造成誤診和漏診?，F(xiàn)報道1例誤診為侵襲性肺曲霉?。╥nvasive pulmonary asperillosis，IPA）的GPA患者。

1 病歷資料

患者，男，44歲，因“雙側(cè)季肋部疼痛、發(fā)熱1個月余，咳嗽、咳痰20 d”于2017年2月2日就診于天津市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）并收住院治療，患者于入院前1個月余無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)季肋部疼痛，呈交替發(fā)作，伴發(fā)熱、盜汗，體溫最高達37.6℃，無鼻塞、流涕。胸部CT示雙肺散在結(jié)節(jié)影，考慮不能除外結(jié)核（圖1A）。收住結(jié)核病?？漆t(yī)院——天津市河海醫(yī)院，查血常規(guī)示白細胞計數(shù)（WBC）11.44×109/L、中性粒細胞計數(shù)7.93×109/L，尿、便常規(guī)均陰性，谷丙轉(zhuǎn)氨酶142 U/L，堿性磷酸酶314 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）728 U/L，纖維蛋白原6.96 g/L、D-二聚體1058 ng/mL，自身抗體（-），免疫球蛋白E（IgE）3271 U/mL，ANCA（-）;紅細胞沉降率（ESR）66 mm，C-反應蛋白（CRP）131 mg/L，腫瘤標志物（-），降鈣素原（PCT）0.08 ng/mL，T-spot（-），革蘭陰性菌脂多糖0.17 EU/mL，（1，3）-β-D葡聚糖、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌團抗體、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、病毒三項、乙肝表面抗原、肺泡灌洗液培養(yǎng)均未見明顯異常，予左氧氟沙星注射液治療4 d后癥狀無好轉(zhuǎn)。查鼻竇CT示雙側(cè)上頜竇黏液囊腫、右側(cè)篩竇漏斗鼻塞，雙側(cè)壁都黏膜增厚、密度增高，考慮鼻竇炎。復查胸部CT示雙肺結(jié)節(jié)團塊影較前增多擴散（圖1B）。考慮肺部感染，將治療調(diào)整為“利奈唑胺、亞胺培南西司他丁、伏立康唑”聯(lián)合抗感染治療效果不佳?；颊哂?017年2月13日經(jīng)皮肺穿刺活檢送檢北京協(xié)和醫(yī)院，報告示“纖維組織伴凝固性壞死”（圖1C）。氣管鏡檢查示支氣管慢性炎癥改變。因考慮真菌感染證據(jù)不足，停用伏立康唑，繼續(xù)抗細菌治療，調(diào)整治療后患者體溫較前升高，伴咳嗽、咳白痰等癥狀。再次復查胸部CT示肺內(nèi)病變較前進展，考慮不能除外曲霉菌感染。重新加用伏立康唑抗真菌感染，同時給予甲潑尼龍40 mg qd治療1周后患者體溫恢復正常，咳嗽、咳痰較前減輕。隨后患者為進一步明確診斷轉(zhuǎn)入我院，入院查體：體溫36.5℃，脈搏78次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，鼻竇無壓痛。咽部黏膜未見異常，扁桃體正常。雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心率78次/min，律齊，未聞及雜音。腹平軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張。肝脾未觸及。雙下肢無水腫。入院后再次進行相關檢查，血常規(guī)示W(wǎng)BC 12.39×109/L、中性粒細胞百分比71.35%、嗜酸粒細胞百分比0.2%，尿潛血1+、白細胞38.07個/μL，肝功能示GGT 355 U/L，腎功能正常，自身抗體、自身抗體譜均陰性，IgE>1000.00 U/mL，類風濕因子60.8 U/mL，cANCA陽性1∶10，抗蛋白酶3抗體（PR3）陽性，p-ANCA、髓過氧化物酶（MPO）為陰性，ESR 21 mm;鐵蛋白459.6 ng/mL。半乳甘露醇聚糖抗原0.77 μg/L（≥0.5為陽性）。胸部CT示右下肺空洞影，內(nèi)有球狀物，雙肺多發(fā)團塊結(jié)節(jié)狀陰影，內(nèi)有透光區(qū)。結(jié)合患者鼻竇炎、肺炎、ANCA陽性、PR3陽性、抗感染治療無效，考慮肉芽腫性血管炎可能，建議停用伏立康唑，繼續(xù)應用甲潑尼龍40 mg q12h抑制免疫治療。治療后患者病情穩(wěn)定，為明確診斷，建議患者重復肺組織活檢?；颊哂?017年3月7日行左側(cè)胸腔探查術+左下葉+舌葉腫物活檢術。北京協(xié)和醫(yī)院病理示肺組織顯慢性炎癥，其內(nèi)見淋巴細胞、漿細胞、泡沫細胞及散在多核巨細胞浸潤，伴大片凝固性壞死，血管壁見炎細胞浸潤，病變符合肉芽腫性血管炎，切片中未見嗜酸細胞肺炎或明顯嗜酸細胞浸潤，不除外GPA。特染結(jié)果：PAS染色（-），彈力纖維（+），抗酸-TB（-），六胺銀（-）。結(jié)合病理及ANCA陽性，診斷該患者為GPA。予激素同時加用環(huán)磷酰胺治療，患者病情明顯改善，規(guī)律門診隨診至今。于2017年8月復查胸部CT示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)及空洞性病灶較前減少、減小（圖1D）。

2 討論

GPA曾被稱為韋格納肉芽腫（Wegener granulomatosis，WG）。1936年和1939年由德國醫(yī)生Friedrich[2]詳細闡述了此病的病理特征而得名。2011年初，美國風濕病學會、美國腎臟病學會及歐洲風濕病學會聯(lián)名提出將“WG”更名為“GPA”[3]。GPA是一種自身免疫性小血管炎，與抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）高度相關。GPA病因不明，研究認為可能是在遺傳背景下某些感染、環(huán)境、化學、中毒或藥物因素所誘發(fā)[4]。GPA的特征是壞死性小血管炎，主要累及上呼吸道、肺和腎[5-6]。GPA常起病隱匿且臨床表現(xiàn)多樣化，首發(fā)癥狀不一，患者往往就診于多個?？?，接診醫(yī)師多首先考慮本?？萍膊?，極易導致誤診[7]。GPA肺部影像學表現(xiàn)稱為“三多一洞”[8]，主要是以兩側(cè)肺內(nèi)多發(fā)性、多形性和多變性的結(jié)節(jié)或腫塊影，可有空洞，也可見磨玻璃影、肺不張或支氣管束增寬支氣管狹窄等。常需要與肺結(jié)核、肺曲霉菌感染、肺部腫瘤、顯微鏡下多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎等疾病鑒別。肺部結(jié)節(jié)周圍可出血而表現(xiàn)為“暈征”，這種暈征可見于細支氣管肺泡癌、富血供的轉(zhuǎn)移瘤等疾病[9]，需進行病理活檢明確診斷。ANCA被認為是AAV的血清學診斷的重要標志物，ANCA分為胞漿型（cytoplasmic，cANCA）、核周型（peripheral，pANCA）和非典型（xANCA）。cANCA針對的靶抗原為PR3，主要引起GPA;pANCA針對的靶抗原為MPO則主要引起顯微鏡下多血管炎[10]。有文獻報道[11]臨床特征及組織學與AAV一致的小血管炎患者血清ANCA可為陰性，尤其是局限性GPA，并且患者的ANCA可能由陰性轉(zhuǎn)為陽性。

IPA的易感人群為免疫功能低下者。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咳嗽、咯血、胸痛等癥狀，咳嗽多為干咳，黏液性痰中?；煊芯G色或灰綠色顆粒。發(fā)熱多以中性粒細胞減少為特征，肺部可聞及濕啰音，廣譜抗生素治療無效。實驗室指標無明顯特異性[12]。胸部CT早期表現(xiàn)多為胸膜下單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)或斑片影，數(shù)日后可出現(xiàn)暈輪征，肺實變區(qū)壞死、液化出現(xiàn)新月征，此外還可能出現(xiàn)楔形梗死或空洞。其病理基礎是曲霉菌侵犯并破壞肺部小血管，形成出血性梗死，當結(jié)節(jié)中心發(fā)生凝固性壞死時，與周圍出血帶形成暈輪征表現(xiàn)[13]。血清半乳糖苷酶和（1，3）-β-D-葡聚糖檢測有助于IPA的診斷，但血清半乳糖苷酶敏感度較低。支氣管鏡和組織活檢可檢測曲霉菌同時可獲得組織病理學依據(jù)。

誤診原因分析：①本例患者以下呼吸道表現(xiàn)為唯一表現(xiàn)，鼻CT雖提示患者鼻竇炎，但并無鼻竇炎等上呼吸道臨床表現(xiàn)，在臨床上比較少見。通常GPA上呼吸道臨床表現(xiàn)多為首發(fā)癥狀或是唯一癥狀，70%以上患者可累及上呼吸道[14]。60%的患者累及眼部，病變表現(xiàn)為鞏膜炎、結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、葡萄膜炎等[15]。本例患者也并無鏡下血尿及紅細胞管型等典型腎臟損害，因此非本科醫(yī)生首先易忽略免疫科疾病，臨床癥狀與影像學表現(xiàn)與IPA極其相似，容易對本病造成誤診。②患者首先就診的為結(jié)核專科醫(yī)院，檢查ANCA陰性，因此診斷未考慮AAV?；颊唠S后在我院查cANCA為陽性，PR3陽性，高度懷疑GPA。ANCA免疫熒光與酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）診斷GPA的靈敏性為96%，特異性為98.5%，其中88%的患者胞漿型ANCA陽性[16]。由于本病病變局限，或早期抗體表現(xiàn)低效價，或間接免疫熒光檢測、ELISA檢測操作不當?shù)?，均可能導致ANCA檢測陰性;另外確有10%左右的患者ANCA檢測陰性，故ANCA檢測陰性亦不能排除本病可能[17-18]。本例患者首次查ANCA為陰性，非專科醫(yī)師可能并不能及時對ANCA相關性血管炎診斷做出正確的判斷，并且提示醫(yī)生應對此類不能明確診斷的患者多次進行ANCA檢測，以免對疾病的診斷和治療造成延誤。③由于GPA患者的胸部CT和IPA患者的胸部CT中的結(jié)節(jié)影和空洞非常相似，且無特異性，結(jié)合患者肺部癥狀為唯一臨床表現(xiàn)，容易誤診為IPA。④患者第1次經(jīng)皮肺穿刺病理穿刺活檢提示纖維組織伴凝固性壞死，沒有GPA的診斷證據(jù)。氣管鏡檢查也無明顯診斷依據(jù)?；颊咝械?次開胸活檢病理時提示考慮GPA，結(jié)合ANCA陽性確診GPA。第1次病理可能因為肺穿刺和支氣管鏡活檢獲取的組織太少，對明確診斷有影響[19]，第2次病理胸腔鏡下和開胸活檢所取的標本較多，更有利于診斷[20]。提示醫(yī)生應對部分難以確診的患者必要時進行多次及多部位病理活檢以明確診斷。

本例患者不具備免疫缺陷，而GPA以肺部首發(fā)及唯一臨床表現(xiàn)的病例在臨床較少見，且IPA和GPA從呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)較難區(qū)分，體征無特異性，因此誤診率較高。ANCA對GPA的診斷起重要作用，但應注意ANCA陰性并不能排除GPA的診斷，且在ANCA陰性時應繼續(xù)監(jiān)測ANCA。病理活檢是診斷GPA的金標準，活檢的部位和方法不同，可能會影響診斷，必要時需多次活檢以明確診斷。

GPA的治療方法主要有誘導緩解、維持緩解、輔助治療及替代治療[17]。目前主要治療采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺）聯(lián)合治療，療程應不少于18個月[21]。對一線治療無反應者或存在環(huán)磷酰胺不耐受時采用B細胞抗體利妥昔單抗能夠緩解[22]。對于GPA的患者，密切隨訪也是治療疾病的關鍵。GPA涉及多個學科，臨床醫(yī)師應對本疾病提高診斷意識，做到早期診斷、早期治療，延長患者的生存期。

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