錢洪安 成意財(cái) 鄧宇知 詹靜 羅佳

【摘要】阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD） 也稱為老年癡呆，是一種中樞神經(jīng)退行性疾病， 發(fā)病群體以65歲以上老人為主。早期表現(xiàn)為短期記憶缺失逐漸發(fā)展為認(rèn)知功能障礙，表現(xiàn)為記憶減退、失認(rèn)、失用，空間障礙等，基本喪失日常生活能力。主要病理改變是Tau蛋白過度磷酸化，使其蛋白構(gòu)架異常改變，形成神經(jīng)纖維纏結(jié)以及β淀粉樣蛋白的過度沉積形成的老年斑。

【關(guān)鍵詞】AD ?膽堿酯酶抑制劑 ?他汀類藥物 ?雷帕霉素 ?亞硫酸氫鈉甲萘醌 ?電針刺激法 ?音樂治療法

一、臨床藥物治療AD的研究進(jìn)展

（一）膽堿酯酶抑制劑

研究表明AD患者的基底前腦的膽堿能神經(jīng)細(xì)胞缺失，乙酰膽堿酯酶的活性升高，而作為神經(jīng)遞質(zhì)的乙酰膽堿含量下降。治療阿爾茨海默病的重要途徑是增加患者腦內(nèi)的膽堿水平，用AChE為靶點(diǎn)通過抑制AChE的活性是治療AD的經(jīng)典策略。他克林是用于治療輕-中度AD的上市藥物，屬于第一代乙酰膽堿酯酶抑制劑，極易透過血腦屏障，但是臨床研究表明具有較強(qiáng)的肝毒性以及消化道不良反應(yīng)。多奈哌齊其對(duì)AChE抑制的IC50是他克林的1/8，而且多奈哌齊的藥物副作用較低并沒有明顯肝毒性，因此無論在藥效以及安全性上都比他克林要好，多奈哌齊已成為治療輕-中度AD的一線用藥。

（二）美金剛

能夠?qū)⑴d奮性谷氨酸引起的非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體阻斷，使細(xì)胞凋亡受到組織，使患者的記憶力有所改善。多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)研究表明輕中度的AD患者在服用膽堿酯酶抑制劑6個(gè)月后，其認(rèn)知功能得到明顯改善。

二、具臨床應(yīng)用潛力的AD臨床治療的藥物

（一）他汀類藥物

即3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制藥，臨床上主要用于降低膽固醇尤其是低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C），治療動(dòng)脈粥樣硬化，現(xiàn)已成為冠心病預(yù)防和治療的最有效藥物。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，由于他汀類藥物的膽固醇抑制作用，對(duì)神經(jīng)退行性疾病如帕金森綜合征、多發(fā)性硬化癥等具有積極的神經(jīng)保護(hù)作用，尤其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)病程控制中效果明顯。他汀類藥物通過降低膽固醇水平控制Aβ的生成，對(duì)AD有很好的療效：如洛伐他汀通過增加α-分泌酶最終減少Aβ的生成，辛伐他汀和洛伐他汀能夠降低神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外Aβ40和Aβ42水平。相對(duì)于其他他?。ò壳氨徽J(rèn)為藥效最強(qiáng)的阿托伐他汀），匹伐他汀降低低密度脂蛋白（LDL）受體mRNA表達(dá)的作用更強(qiáng)。而LDL合成減少直接導(dǎo)致了膽固醇水平降低。而且匹伐他汀與HMG-COA還原酶有更強(qiáng)的親和力，故其有更強(qiáng)的降膽固醇和三酰甘油的效果，是辛伐他汀的10倍。隨著研究的深入，他汀類藥物對(duì)AD的明確作用將被逐漸揭示。

（二）雷帕霉素

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素雷帕霉素主要作為免疫抑制劑用于器官移植，近年來亦有許多研究表明它可通過抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)蛋白（roTOR）、促進(jìn)自噬等途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能。帕霉素抗阿爾茨海默病的分子機(jī)制主要以減少Aβ沉淀并促進(jìn)Aβ的清除為主，其次還有雷帕霉素抑制tau過度磷酸化與抑制NO大量產(chǎn)生，促進(jìn)細(xì)胞自噬，減輕氧化應(yīng)激。研究證實(shí)了雷帕霉素抑制mTOR信號(hào)通路的重要作用，該通路的生物學(xué)機(jī)制將為AD治療的靶點(diǎn)提供較好的研究前景。但目前大多數(shù)研究只針對(duì)細(xì)胞和動(dòng)物模型，相關(guān)臨床研究報(bào)道較少。

（三）亞硫酸氫鈉甲萘醌

具有能夠顯著抑制阿爾茲海默?。ˋD）致病蛋白β淀粉樣蛋白142（Aβ42）的聚集、延緩β淀粉樣蛋白142淀粉樣聚集過程中的二級(jí)結(jié)構(gòu)由無規(guī)則卷曲向β片層轉(zhuǎn)變、減弱β淀粉樣蛋白142毒性聚集體的破壞細(xì)胞膜能力及抑制細(xì)胞內(nèi)β淀粉樣蛋白142的聚集、在秀麗隱桿線蟲AD模型中亞硫酸氫鈉甲萘醌能明顯延長線蟲壽命且安全性高等作用，揭示亞硫酸氫鈉甲萘醌能用于制備具有預(yù)防或/和治療阿爾茲海默病作用的藥物。

三、輔助治療法對(duì)AD治療的研究

（一）針灸法

Yang等人將將3月齡雄性小鼠隨機(jī)分為4組：對(duì)照組、模型組、電針兩療程組和一療程組，通過針灸刺激小鼠百會(huì)穴和腎俞穴，頻率為2Hz，電流2mA，持續(xù)15min，每天1次，7天1療程：應(yīng)用水迷宮實(shí)驗(yàn)觀察學(xué)習(xí)記憶和卒間探索能力，Westem Blot分析各組皮質(zhì)區(qū)的頂葉和顳葉APP、IDE和BAcEl蛋白的表達(dá)水平，免疫組化檢測(cè)皮質(zhì)區(qū)sP的表達(dá)。結(jié)論：針灸刺激能夠改善APP/Psl雙轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶和空間探索能力;另外，針灸刺激可能通過影響皮質(zhì)區(qū)APP、BACE-l以及IDE等蛋白表達(dá)來調(diào)節(jié)Aβ的濃度，從而減少SP的形成和沉積。

（二）音樂治療法

Jennings等采用針對(duì)16名患者進(jìn)行了為期4周、每周30分鐘的治療活動(dòng)，患者在活動(dòng)中由治療者的引導(dǎo)哼唱熟悉的音樂并演奏打擊樂器，研究結(jié)果顯示，在治療活動(dòng)后的45～60分鐘，患者的焦慮情況明顯好于治療之前。音樂治療在AD患者情緒能力和記憶能力方面的影響，發(fā)現(xiàn)不論是聆聽音樂還是主動(dòng)參與式的音樂治療都對(duì)于阿爾茲海默癥患者的情緒能力和記憶能力具有一定治療的效果。此外發(fā)現(xiàn)AD患者的音樂記憶相較于其他記憶內(nèi)容具有記憶優(yōu)勢(shì)，且對(duì)于年輕時(shí)聆聽過的音樂的記憶能力尤為突出，因此在治療中患者熟悉與偏好的音樂往往能有更好的治療效果。

四、研究展望

目前臨床上治療AD的主要藥物為膽堿能藥物，這些藥物能改善患者的精神癥狀和功能性溝通能力，抑制認(rèn)知功能的惡化。目前雷帕霉素的大多數(shù)研究只針對(duì)細(xì)胞和動(dòng)物模型，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可促進(jìn)自噬、清除Aβ中的β淀粉樣多肽、過度磷酸化的tau等異常蛋白，從而發(fā)揮治療作用，成為治療阿爾茲海默病的候選藥物之一。但相關(guān)臨床研究報(bào)道較少，再加上雷帕霉素的生物作用依賴mTOR通路，而該通路參與眾多機(jī)體功能，故雷帕霉素在起作用的同時(shí)也存在一些副作用問題，仍需進(jìn)一步深入研究?，F(xiàn)有的藥物僅能緩解癥狀，減緩疾病的發(fā)展，難以逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。AD的治療任然是一個(gè)醫(yī)學(xué)難題，目前能準(zhǔn)確治療AD的藥物還未被發(fā)現(xiàn)。音樂治療治療效果很短暫，但考慮到藥物治療的副作用與不全面性，對(duì)于AD患者而言音樂治療仍然是具有研究意義的治療手段之一。當(dāng)然，AD因具有復(fù)雜性，音樂治療對(duì)于處于病情各個(gè)階段的患者的效果可能不一。未來可以考慮將中醫(yī)與各種西藥或者物理等治療方法相聯(lián)合使用治療。

基金項(xiàng)目：湘教通（2017）18號(hào)_272。