王碩 陳立 李青

【摘要】 脊髓損傷（Spinal cord injury，SCI）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p傷性疾病，具有高死亡率和高致殘率等特點(diǎn)。隨著醫(yī)療及護(hù)理技術(shù)的不斷進(jìn)步，SCI的患者生存率得到明顯提高。目前，SCI除手術(shù)治療外，藥物治療也具有不可替代的作用。近年來(lái)，研究人員關(guān)于脂類(lèi)激素治療SCI的實(shí)驗(yàn)性研究不斷深入，逐步了解了脂類(lèi)激素潛在的神經(jīng)保護(hù)功能，這為將來(lái)脂類(lèi)激素作為神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)用于SCI的治療提供了可能。

【關(guān)鍵詞】 脊髓損傷; 脂類(lèi)激素; 治療; 神經(jīng)保護(hù)

【Abstract】 Spinal cord injury（SCI）with high mortality and high morbidity ，is a serious injury to the central nervous system.With the continuous improvement in medical and nursing techniques，the survival rate of patients with SCI has been significantly improved.At present，In addition to surgical treatment of SCI，the drug treatment also has an irreplaceable role.In recent years，with the deepening research on the experimental study of lipid hormones in SCI，and gradually understand the potential neuroprotective function in lipid hormones，which means that the lipid hormones may be used as neuroprotective agents in the treatment of SCI in the future.

【Key words】 Spinal Cord Injury; Lipid hormones; Therapy; Neuroprotective

First-authors address：Guizhou Medcial University，Guiyang 550004，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.09.043

脊髓損傷（Spinal cord injury，SCI）意味著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p傷，各種形式的創(chuàng)傷性因素如交通事故、高空墜落等可引起急性脊髓損傷（Acute spinal cord injury，ASCI）[1]，此外非創(chuàng)傷性因素如脊髓部位的病變?nèi)缒[瘤、感染等亦是引起SCI的部分原因[2]。SCI常導(dǎo)致?lián)p傷節(jié)段以下感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)與自主神經(jīng)功能的障礙，嚴(yán)重者可導(dǎo)致永久性癱瘓或死亡。SCI分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷，原發(fā)性損傷常發(fā)生于損傷時(shí)，無(wú)特殊防護(hù)方法;繼發(fā)性損傷起因于原發(fā)性損傷觸發(fā)的復(fù)雜生化和細(xì)胞過(guò)程，因該過(guò)程可被多種復(fù)雜機(jī)制調(diào)節(jié)，所以對(duì)于SCI的治療主要集中于對(duì)繼發(fā)性損傷的積極干預(yù)，以期獲得最好的恢復(fù)。隨著當(dāng)今世界醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)SCI后患者的處理措施，包括手術(shù)及非手術(shù)治療，都是以減少完全脊髓損傷和提高患者恢復(fù)率為前提。近期有學(xué)者研究表明，在脊膜壓迫脊髓顯著的患者，單純的骨性減壓不能明顯減輕脊髓壓迫[3]。因此SCI后應(yīng)用非手術(shù)的治療仍具有不可替代的作用，非手術(shù)治療SCI，包括藥物及細(xì)胞移植技術(shù)等。脂類(lèi)激素作為一大類(lèi)可通過(guò)血液循環(huán)或組織液起傳遞信息作用的化學(xué)物質(zhì)，在人體中通過(guò)調(diào)節(jié)各種代謝活動(dòng)來(lái)達(dá)到治療疾病的目的，所以脂類(lèi)激素（包括類(lèi)固醇類(lèi)激素與廿烷酸類(lèi)激素）通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制作用于人體所帶來(lái)的生物效應(yīng)一直備受研究人員重視。現(xiàn)就近年來(lái)脂類(lèi)激素在脊髓損傷中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 類(lèi)固醇激素

1.1 腎上腺皮質(zhì)類(lèi)激素 以糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids，GCs）應(yīng)用于SCI最為廣泛，其中以甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉（Methylprednisolone sodium succinate，MPSS）和糠酸莫米松（Mometasone furoate，MF）為代表。早在20世紀(jì)60年代GCs就開(kāi)始應(yīng)用于SCI，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)GCs治療對(duì)SCI的作用主要為抑制炎癥反應(yīng)、抑制氧自由基及類(lèi)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，增加細(xì)胞膜穩(wěn)定性從而減輕繼發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞變性，減輕水腫反應(yīng)、增加脊髓血流量，預(yù)防損傷后脊髓進(jìn)一步缺血，促進(jìn)新陳代謝和預(yù)防神經(jīng)纖維變性等。目前對(duì)GCs的大規(guī)模應(yīng)用來(lái)源于1978年以來(lái)美國(guó)國(guó)立急性脊髓損傷研究會(huì)（national acute spinal cord injury studies，NASCIS）組織的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。Bracken等[4]已經(jīng)證明高劑量靜脈內(nèi)應(yīng)用MPSS在SCI后8 h內(nèi)具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，有助于患者的臨床恢復(fù)。這表明高劑量的MPSS能夠被用作ASCI早期治療方案的一部分。相比之下，MF應(yīng)用于脊髓損傷的研究就緩慢得多。但近期Libro等[5]學(xué)者通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)性SCI大鼠分別給予MPSS、MF后發(fā)現(xiàn)，這兩種糖皮質(zhì)激素可調(diào)節(jié)Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑，但MF治療組顯示能完全恢復(fù)SCI大鼠中的Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑的下調(diào)狀態(tài)。與MPSS組相比，MF還顯著增加過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ，一種具有抗炎特性的Wnt靶基因）的表達(dá)，并且還抑制白細(xì)胞介素1β和腫瘤壞死因子-α的水平，而這兩種細(xì)胞因子是體內(nèi)主要的促炎細(xì)胞因子，均參與正常炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，從而提示MF比目前廣泛應(yīng)用的MPSS更有效的抑制炎癥反應(yīng)。

雖然目前GCs被廣泛應(yīng)用于ASCI，早期應(yīng)用表現(xiàn)出抑制炎癥進(jìn)展、促進(jìn)脊髓損傷恢復(fù)、有效預(yù)防繼發(fā)性損傷的臨床效果，但是遠(yuǎn)超臨床常規(guī)劑量的激素沖擊療法應(yīng)用給患者帶來(lái)了如肺部感染、傷口感染、尿道感染等一系列的并發(fā)癥[6]，Qian等[7]學(xué)者的研究表明甲基強(qiáng)的松龍（MPSS的同類(lèi)激素藥）在NASCIS推薦的劑量可能導(dǎo)致急性皮質(zhì)類(lèi)固醇性肌?。ˋCM），若存在此種情況，說(shuō)明在NASCIS中顯示的神經(jīng)的部分恢復(fù)可能僅僅是ACM的自然恢復(fù)結(jié)果，而不是甲基強(qiáng)的松龍對(duì)受傷脊髓提供任何保護(hù)的結(jié)果。因而NASCIS臨床試驗(yàn)得出的糖皮質(zhì)激素治療方案不能作為ASCI的標(biāo)準(zhǔn)方案加以推薦，只能作為ASCI患者個(gè)體化治療方案的一部分。對(duì)于在ASCI早期應(yīng)用GCs是否對(duì)患者神經(jīng)功能存在保護(hù)仍不明朗，大劑量GCs沖擊療法引起的并發(fā)癥不容忽視，使得GCs的臨床應(yīng)用仍然處于爭(zhēng)議中，但GCs仍是治療SCI有效的藥物之一，值得研究人員進(jìn)一步試驗(yàn)來(lái)開(kāi)發(fā)更有效且副作用少的GCs。

1.2 性激素類(lèi)

1.2.1 睪酮 睪酮是雄性動(dòng)物睪丸分泌的最重要的雄激素，另外卵巢及腎上腺均可分泌雄激素，其具有促進(jìn)性器官成熟，維持性功能等作用。近年一系列研究表明，脊髓中大腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）能與雄激素相互作用，通過(guò)調(diào)節(jié)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和目標(biāo)肌肉中的BDNF和BDNF受體（trkB）的表達(dá)，參與到神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的幾個(gè)特征的維持[8-10]。包括在調(diào)節(jié)各種神經(jīng)元的過(guò)程如神經(jīng)突生長(zhǎng)、分化、維持運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元形態(tài)和對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用以及肌肉組織形態(tài)學(xué)方面具有重要影響。給予睪酮治療SCI患者，可防止運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化以及肌肉形態(tài)和功能的改變。有學(xué)者研究表明，在SCI后患者出現(xiàn)明顯的性生活障礙和生殖能力的損失，以及逐漸加重的骨質(zhì)疏松與肌肉萎縮，但這種情況可以被外用睪酮改善[11-12]?？蒲泄ぷ髡邔?duì)睪酮的深入研究很好地改善了SCI后患者常伴有的神經(jīng)肌肉損害現(xiàn)象并提供了進(jìn)一步洞悉神經(jīng)肌肉系統(tǒng)調(diào)控機(jī)制以及雄激素和BDNF相互作用參與神經(jīng)保護(hù)的途徑，從而使治療SCI后帶來(lái)的一系列神經(jīng)肌肉系統(tǒng)并發(fā)癥的恢復(fù)成為可能。

1.2.2 孕酮 膠質(zhì)細(xì)胞是廣泛分布于中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中的支持細(xì)胞，具有支持和引導(dǎo)神經(jīng)元的遷移，參與神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)和再生、形成髓鞘以及對(duì)神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)的作用等。其中星形膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對(duì)神經(jīng)元的發(fā)育、功能以及存活中起著關(guān)鍵作用。自40年代初第一次報(bào)告描述孕激素具有神經(jīng)活動(dòng)效果以來(lái)，孕酮通過(guò)多信號(hào)通路參與神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)被慢慢揭開(kāi)。近年來(lái)的研究進(jìn)一步揭示，孕酮作為一種神經(jīng)活性類(lèi)固醇，可通過(guò)經(jīng)典的雌激素受體途徑通過(guò)基因調(diào)控機(jī)制及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞功能，從而表現(xiàn)出對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用[13-14]，這使孕酮成為用于腦和脊髓損傷后新的治療方法的潛在候選者。另有研究表明體內(nèi)神經(jīng)元軸突的再生通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞橋作為媒介，而這種再生必須在星形膠質(zhì)細(xì)胞橋的介導(dǎo)下發(fā)生[15-16]。因此，旨在改善損傷后星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的治療，是神經(jīng)元損傷后治療的潛在方法，而孕酮在此環(huán)節(jié)中起著不容置疑的地位。

1.2.3 雌二醇 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，少突膠質(zhì)細(xì)胞是負(fù)責(zé)形成和維持髓鞘的特化型膠質(zhì)細(xì)胞。SCI導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡和髓鞘損傷（脫髓鞘）造成脊髓功能不可挽回的損失[17-18]。作為被廣泛應(yīng)用于人體。Lee等[19]研究提示17β-雌二醇（E2，一種雌激素補(bǔ)充劑）可以抑制SCI后RhoA（小G蛋白超家族的亞家族成員之一）和c-Jun-N-末端激酶活化來(lái)抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡，減慢少突膠質(zhì)細(xì)胞脫髓鞘過(guò)程。在維持神經(jīng)組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用的星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠表達(dá)雌激素受體，E2的神經(jīng)保護(hù)作用部分地通過(guò)對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的直接作用介導(dǎo)，而且E2還參與調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和其他神經(jīng)保護(hù)分子的釋放，控制膠質(zhì)細(xì)胞增生，并調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)炎癥反應(yīng)[20]。

由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞形成的血腦屏障（BBB）或血脊髓屏障（BSCB）在CNS和具有高選擇滲透性的循環(huán)血液之間提供物理屏障。SCI后BSCB破壞和進(jìn)行性出血導(dǎo)致繼發(fā)性損傷及隨后的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的凋亡壞死，可造成永久的神經(jīng)缺陷。而基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的激活可導(dǎo)致BBB/BSCB破壞，并在CNS損傷后顯示出進(jìn)一步的神經(jīng)損傷。Lee等[21]研究表明在SCI后E2的神經(jīng)保護(hù)作用部分地通過(guò)抑制BSCB破壞和通過(guò)下調(diào)磺酰脲受體1/瞬時(shí)受體電位M4通道與MMP-9的表達(dá)和激活，從而減弱雄性大鼠脊髓損傷后的BSCB破壞。最近Na等[22]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雌激素可以通過(guò)相關(guān)核因子κ-B依賴(lài)性分子機(jī)制減弱體外和體內(nèi)SCI模型中BBB/BSCB的破壞，從而表現(xiàn)為對(duì)神經(jīng)潛在的保護(hù)功能。Letaif等[23]通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)得出雌激素對(duì)實(shí)驗(yàn)性SCI大鼠脊髓功能的恢復(fù)是確實(shí)有益的。一系列研究都提示雌激素可以保持中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后BBB/BSCB的完整性，從而表現(xiàn)出一定的神經(jīng)保護(hù)功能，這為SCI提供了潛在的治療新選擇。

2 廿烷酸類(lèi)

前列腺素（prostaglandin，PG）是一類(lèi)由不飽和脂肪酸組成的具有多種生理作用的活性物質(zhì)。PG在體內(nèi)由花生四烯酸所合成，種類(lèi)繁多，作用復(fù)雜，但因半衰期短，故通過(guò)局部產(chǎn)生和釋放發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。研究顯示PG對(duì)內(nèi)分泌、生殖、消化、呼吸、心血管、泌尿及神經(jīng)系統(tǒng)均有作用。15-脫氧-Δ12，14-前列腺素J2（15d-PGJ2）是前列腺素D2的衍生物，早年Forman等[24]已經(jīng)證實(shí)它是轉(zhuǎn)錄因子PPAR-γ這種核受體的高親和力配體。15d-PGJ2具有廣譜的生物學(xué)效應(yīng)，包括凋亡，細(xì)胞增殖，炎癥和抗氧化酶表達(dá)的誘導(dǎo)[25]。近年來(lái)，Haskew-Layton等[26]研究結(jié)果顯示，15-脫氧-Δ12，14-前列腺素J2（15d-PGJ2）可通過(guò)不依賴(lài)于PPAR-γ的途徑介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性Nrf2保護(hù)途徑保護(hù)神經(jīng)元免于氧化死亡。這項(xiàng)研究結(jié)果提示15d-PGJ2是星形膠質(zhì)細(xì)胞中Nrf2保護(hù)途徑潛在的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，因而表現(xiàn)出應(yīng)用于SCI后神經(jīng)保護(hù)的可能性。

3 展望

SCI后功能障礙的問(wèn)題一直困擾著整個(gè)醫(yī)學(xué)界，但由于醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)化方案的緊急干預(yù)和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)SCI的治療得到一定成效。以往對(duì)脂類(lèi)激素多傾向于研究它們對(duì)SCI后脊髓缺血、炎癥反應(yīng)，氧化應(yīng)激等過(guò)程的治療作用。目前研究人員對(duì)脂類(lèi)激素治療SCI的側(cè)重點(diǎn)正逐漸轉(zhuǎn)向其神經(jīng)保護(hù)、功能恢復(fù)方面的作用，隨著未來(lái)研究的不斷深入，脂類(lèi)激素作為神經(jīng)保護(hù)治療措施將有新突破，屆時(shí)對(duì)SCI的治療預(yù)后將有更好的效果。

參考文獻(xiàn)

[1] Tugcu I，Tok F，Yilmaz B，et al.Epidemiologic data of the patients with spinal cord injury：Seven years experience of a single center[J].Ulusal Travma Ve Acil Cerrahi Dergisi-Turkish Journal of Trauma & Emergency Surgery，2011，17（6）：533-538.

[2] Teixeira M J，Paiva W S，Assis M S，et al.Neuropathic pain in patients with spinal cord injury：report of 213 patients[J].Arquivos De Neuro-Psiquiatria，2013，71（9A）：600-603.

[3] Saadoun S，Werndle M C，Lopezde Heredia L，et al.The dura causes spinal cord compression after spinal cord injury[J].British journal of neurosurgery，2016，30（5）：：582-584.

[4] Bracken M B.Methylprednisolone and acute spinal cord injury- An update of the randomized evidence[J].Spine，2001，26（24）：S47-S54.

[5] Libro R，Giacoppo S，Bramanti P，et al.Is the Wnt/beta-catenin pathway involved in the anti-inflammatory activity of glucocorticoids in spinal cord injury[J].Neuroreport，2016，27（14）：1086-1094.

[6] Ito Y，Sugimoto Y，Tomioka M，et al.Does High Dose Methylprednisolone Sodium Succinate Really Improve Neurological Status in Patient With Acute Cervical Cord Injury？ A Prospective Study About Neurological Recovery and Early Complications[J].Spine，2009，34（20）：2121-2124.

[7] Qian T，Guo X，Levi A D，et al.High-dose methylprednisolone may cause myopathy in acute spinal cord injury patients[J].Spinal Cord，2005，43（4）：199-203.

[8] Verhovshek T，Rudolph L M，Sengelaub D R.Brain-derived neurotrophic factor and androgen interactions in spinal neuromuscular systems[J].Neuroscience，2013，239：103-114.

[9] Gray K M，Derosa A.Subcutaneous pellet testosterone replacement therapy：the "first steps" in treating men with spinal cord injuries[J].J Am Osteopath Assoc，2013，113（12）：921-925.

[10] Byers J S，Huguenard A L，Kuruppu D，et al.Neuroprotective effects of testosterone on motoneuron and muscle morphology following spinal cord injury[J].J Comp Neurol，2012，520（12）：2683-2696.

[11] Alexander C J，Sipski M L，F(xiàn)indley T.Sexual activities，desire，and satisfaction in males pre-spinal and post-spinal cord injury[J].Archives of Sexual Behavior，1993，22（3）：217-228.

[12] Beggs L A，Ye F，Ghosh P，et al.Sclerostin inhibition prevents spinal cord injury-induced cancellous bone loss[J].J Bone Miner Res，2015，30（4）：681-689.

[13] Arbo B D，Bennetti F，Ribeiro M F.Astrocytes as a target for neuroprotection：Modulation by progesterone and dehydroepiandrosterone[J].Prog Neurobiol，2016，144：27-47.

[14] Schumacher M，Mattern C，Ghoumari A，et al.Revisiting the roles of progesterone and allopregnanolone in the nervous system：resurgence of the progesterone receptors[J].Prog Neurobiol，2014，113：6-39.

[15] Zukor K，Belin S，Wang C，et al.Short hairpin RNA against PTEN enhances regenerative growth of corticospinal tract axons after spinal cord injury[J].J Neurosci，2013，33（39）：15350-15361.