閆美玲，張 正，秦寅鵬，張 弋*

(1.天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192； 2.中國人民解放軍62402部隊，天津 300182)

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是急性或慢性肝病患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙所引起的可逆的代謝性疾病[1]。肝性腦病至今仍是急慢性肝病患者的常見并發(fā)癥，尤其是肝硬化失代償期患者及肝功能衰竭患者。肝性腦病主要表現(xiàn)為一系列從亞臨床改變到昏迷的程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征，包括認知功能、情緒、行為和運動功能的異常改變[2, 3]。依據(jù)美國胃腸病學會實踐標準委員會發(fā)布的West-Haven標準，肝性腦病在臨床上包括輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)和顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)[4]。肝性腦病的臨床診斷主要基于Conn評分，其范圍為0～4分，評分越高預示著患者的神經(jīng)和運動損傷越嚴重。Conn 評分0～1分為MHE，表現(xiàn)為僅有輕微的神經(jīng)運動功能異常，如注意力、精神運動的反應能力、記憶力、視覺空間能力等方面的異常改變。Conn評分2～4分為OHE，表現(xiàn)為明顯的意識混亂、時間混亂、空間定位異常，甚至昏迷[5, 6]。在肝硬化患者中MHE的發(fā)生率高達80%，可導致認知功能、工作能力和生活質量下降，駕駛風險增加，發(fā)展為OHE的風險增加。OHE在肝硬化患者中的累積發(fā)生率高于30%～45%，其預后更差，病死率顯著升高[1, 7]。本文就肝性腦病的治療藥物進行分析和闡述，以期為其臨床治療提供參考。

1 肝性腦病的發(fā)病機制

肝性腦病的發(fā)病機制復雜，近期的研究不斷更新對其機制的探索。但是長期以來，氨中毒學說在其發(fā)病機制假說中一直占主導地位[8]。腸道來源的毒素如血氨等在正常情況下由肝臟代謝清除，但在肝功能衰竭及門-體分流異常的情況下，氨等毒素無法通過肝臟代謝清除而直接進入體循環(huán)，進而穿透血-腦屏障進入腦內，導致神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生[9]。大腦中星形膠質細胞是唯一可以代謝氨的細胞，可將氨轉化為谷氨酰胺，其調節(jié)效應是肝性腦病的細胞學基礎[10]。一旦星形膠質細胞將氨轉化為谷氨酰胺，便改變細胞內滲透壓，促進更多水分進入細胞，引起星形膠質細胞腫脹，加速氧化應激，改變線粒體滲透性，從而導致腦水腫的發(fā)生[11]。同時大腦細胞內氨水平的升高可改變神經(jīng)傳遞過程，造成神經(jīng)系統(tǒng)異常[10]。腸道菌群也可通過其代謝產物氨及內毒素，破壞腸黏膜屏障，促進炎癥因子的釋放，促進肝性腦病的發(fā)展。除此之外，抑制性神經(jīng)遞質γ-氨基丁酸升高、支鏈氨基酸與芳香族氨基酸比例失衡、假神經(jīng)遞質增加、鋅缺乏及腦內錳過載等因素都與神經(jīng)傳遞障礙和誘發(fā)肝性腦病相關[11, 12]。

2 藥物在肝性腦病治療中的應用

目前，肝性腦病的治療無特異的方法，仍以綜合治療為主。首先是去除誘發(fā)因素、處理肝硬化并發(fā)癥，以及補充營養(yǎng)。肝性腦病者要限制蛋白質攝入，推薦攝入植物蛋白，靜滴高滲葡萄糖及小劑量胰島素以降低體內蛋白質分解[13]。肝性腦病的治療藥物也主要是針對肝性腦病的發(fā)病機制，以腸道為中心，即主要是降低氨水平，包括抑制氨的生成和吸收，增加氨的代謝清除。此外，還有改善神經(jīng)系統(tǒng)和調節(jié)腸道菌群的藥物應用于肝性腦病的治療[14]。

2.1抑制氨生成的藥物

2.1.1非吸收雙糖 主要有乳果糖和乳糖醇。乳果糖(lactulose)是人工合成的雙糖(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-果糖)，自1976年即被美國食品藥品管理局(food drug administration，F(xiàn)DA)批準用于治療肝性腦病。乳果糖降血氨的作用機制是降低結腸腸腔內的pH值，形成的酸性環(huán)境不利于分解蛋白質的細菌生存和繁殖，使腸道內產氨減少；增加了游離氫離子，與氨(NH3)結合成NH4+，NH4+脂溶性小，難以被腸道吸收，從而減少氨吸收[15]。乳果糖是2014年美國肝病學會和歐洲肝病學會推薦的OHE急性發(fā)作及其二級預防的首選藥物[2]?；诖髽颖倦S機對照研究的Cochrane薈萃分析顯示：乳果糖可顯著改善HE和降低OHE的病死率[16]。同時更多的臨床研究開始支持乳果糖用于MHE的治療。對于MHE的患者，乳果糖可明顯改善其心理評分和生活質量，乳果糖對于MHE的患者可能有更大的獲益[17]。乳糖醇(lactitol)又稱為拉克替醇，是山梨醇和半乳糖構成的雙糖衍生物(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-山梨醇)。乳糖醇不被胃腸道雙糖酶分解，以原形進入結腸，在結腸內被腸內菌群降解為短鏈有機酸(主要為醋酸、丙酸和丁酸)，酸化結腸內環(huán)境，從而減少氨的產生和吸收。其作用與乳果糖類似，且Cochrane薈萃分析顯示乳糖醇對HE的療效和安全性與乳果糖相似[18]。但是乳糖醇的商業(yè)制劑較少，因此其應用不如乳果糖廣泛。

2.1.2腸道非吸收抗菌藥物 新霉素(neomycin)為氨基糖苷類抗生素，1970年美國FDA批準用于OHE的治療，但美國肝病學會和歐洲肝病學會僅推薦其作為OHE的備選藥物[19]。新霉素口服后在小腸以高極性的高價離子形式存在，水溶性大，脂溶性小，因此在胃腸道吸收極少，完整的腸黏膜只能吸收3%。新霉素口服后在腸道發(fā)揮抑菌作用，減少結腸內細菌產氨和其他毒素。同時，新霉素可降低谷氨酰胺酶活性，而抑制腸黏膜中谷氨酰胺向氨的轉化[20]。盡管新霉素吸收很少，但由于其可能引起耳、腎毒性，因此使用時間不宜超過1個月[21]。

利福昔明(rifaximin)2010年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于OHE的二級預防。利福昔明是一種口服不吸收的廣譜抗生素(其生物利用度<0.4%)，對腸道的革蘭陽性和革蘭陰性需氧及厭氧菌均有較高的活性，通過抑制腸內產氨菌抑制氨的生成而發(fā)揮治療HE的作用[22, 23]。Kimer 等[22]進行的利福昔明治療HE的系統(tǒng)評價分析顯示，與對照組相比，利福昔明可明顯緩解HE，預防OHE的發(fā)生，顯著降低病死率。一項在伴OHE的肝硬化患者中進行的關于利福昔明與乳果糖聯(lián)用的隨機雙盲安慰劑對照研究，其結果顯示，乳果糖聯(lián)合利福昔明(1 200 mg/d)治療的患者，與乳果糖聯(lián)合安慰劑治療的患者相比，乳果糖聯(lián)合利福昔明治療肝性腦病的完全緩解率顯著升高，患者的住院時間明顯縮短，因此，該研究提示乳果糖聯(lián)合利福昔明治療比單用乳果糖更為有效[24]。目前，美國肝病學會和歐洲肝病學會并不推薦利福昔明單藥治療HE，僅推薦其作為乳果糖的聯(lián)合治療藥物，用于預防HE的復發(fā)[19]。利福昔明不良反應少見，藥物相互作用亦未見報道，且誘導細菌耐藥的風險低，因此其在臨床應用中安全性較好[2]。一項Ⅲ期多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，應用利福昔明治療肝性腦病時，肝性腦病的緩解需要較長時間，但可降低患者的再入院率[25]。

甲硝唑(metronidazole)也被美國肝病學會和歐洲肝病學會推薦作為OHE的備選藥物[19]。甲硝唑治療OHE的主要機制是其對厭氧菌的抑制作用。厭氧菌都有尿素酶活性，可將尿素水解為氨和其他毒素，因此甲硝唑通過殺滅厭氧菌而抑制氨和毒素的產生。臨床研究發(fā)現(xiàn)甲硝唑在治療HE方面與新霉素療效相似。但由于其腎毒性和神經(jīng)毒性而不宜長時間使用，僅作為替代治療[21]。

2.2增加氨代謝清除的藥物

2.2.1L-鳥氨酸-L-天冬氨酸L-鳥氨酸-L-天冬氨酸(L-ornithine-L-aspartate，LOLA)是由天冬氨酸和鳥氨酸組成的穩(wěn)定的二氨基酸鹽，已批準用于高血氨癥的治療。L-鳥氨酸-L-天冬氨酸中的鳥氨酸為鳥氨酸循環(huán)的底物，通過尿素循環(huán)，促進氨生成尿素，并可激活尿素合成中的關鍵酶，促進氨的代謝清除。L-鳥氨酸-L-天冬氨酸中的天冬氨酸可促進骨骼肌中谷氨酰胺的合成，促進氨的轉化[26]。一項基于Conn 評分≥2分的肝性腦病患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，L-鳥氨酸-L-天冬氨酸與肝性腦病標準治療方案合用時，與單獨應用標準治療方案相比，其可明顯改善肝性腦病的癥狀和評分[27]。一項L-鳥氨酸-L-天冬氨酸的Meta分析研究顯示，L-鳥氨酸-L-天冬氨酸可顯著改善患者的肝性腦病，且在HE的治療中患者耐受性好[28]。因此，美國肝病學會和歐洲肝病學會推薦其作為HE治療的一種替代藥物或新增藥物，用于治療對常規(guī)治療無反應的患者[19]。

2.2.2乙酰左旋肉堿 乙酰左旋肉堿(acetyl-L-carnitine，ALC)是左旋肉堿的乙酰化形式，其發(fā)揮HE的治療作用主要通過兩個機制：其一，乙酰左旋肉堿可通過增加氨合成為尿素而降低血和腦中氨的水平；其二，乙酰左旋肉堿可通過血腦屏障轉運在腦脊液和腦內積聚，進而增加脂肪酸氧化過程中線粒體對乙酰-CoA的攝取，增加乙酰膽堿的生成，刺激蛋白和細胞膜磷脂的合成，阻止HE過程中氨和毒素導致的神經(jīng)元細胞的過度死亡[29]。由于其增加了氨的代謝和發(fā)揮神經(jīng)保護作用而用于HE的治療[30]。對口服乙酰左旋肉堿進行的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)其可顯著降低血氨水平和改善患者的認知功能，且其耐受性好，不良反應少見。臨床觀察發(fā)現(xiàn)其雖然可降低血氨水平，但其治療HE的療效有限[21, 31]。

2.2.3苯甲酸鈉、苯乙酸鈉和苯丁酸鈉 苯甲酸鈉(sodium benzoate)是廣泛應用于食品和飲料中的防腐劑。作為單獨的藥物，并未被美國FDA批準，但是自1979年開始作為超說明書用法應用于HE患者高氨血癥的治療。苯甲酸鈉通過非尿素循環(huán)通路，與甘氨酸結合而在尿中以苯乙?；?谷氨酰胺的形式促進氮的排泄，促進氨的清除[32]。目前有苯甲酸鈉和苯乙酸鈉(10%/10%)組成的復方制劑被FDA批準用于高氨血癥的治療。類似的藥物還有苯丁酸鈉(苯乙酸鈉的前藥)、苯丁酸鈉的前藥苯丁酸甘油和鳥氨酸苯乙酸酯，都已批準用于尿素循環(huán)紊亂和高氨血癥的治療[33]。一項關于苯丁酸甘油治療伴肝性腦病的肝硬化患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，應用苯丁酸甘油可明顯降低血氨水平和肝性腦病的發(fā)作，同時其安全性較好[34]。

2.4支鏈氨基酸 支鏈氨基酸(branched chain amino acid，BCAAs)目前已批準用于肝性腦病的治療。這是源于HE患者體內存在支鏈氨基酸與芳香氨基酸(aromatic amino acids，AAAs)的失衡，支鏈氨基酸減少而芳香氨基酸的比例增加[39]。正常人群中，BCAAs與AAAs的比例約為3∶1，而在HE患者中這個比例可能被逆轉。芳香氨基酸的比例增加，可抑制興奮性神經(jīng)傳遞，導致HE神經(jīng)行為改變。支鏈氨基酸可作為谷氨酸鹽的來源，增加骨骼肌對氨的代謝[40]。2015年發(fā)表的一篇系統(tǒng)評價研究發(fā)現(xiàn)，口服或靜脈應用BCAAs后，與安慰劑相比，BCAAs可明顯改善HE患者的臨床表現(xiàn)，口服BCAAs與靜脈應用BCAAs相比，其改善作用更為明顯。但缺少與乳果糖或新霉素進行的亞組分析與比較[41]。應用BCAAs治療的主要不良反應是胃腸道反應，未出現(xiàn)嚴重不良反應的報道。因此，BCAAs治療的安全性較好。但是，應用BCAAs治療并未能改善HE患者的生活質量?？傊?，口服BCAAs對于OHE的患者是能有明顯獲益的，且毒副反應較小[21]。因此美國肝病學會和歐洲肝病學會推薦其作為HE治療的一種替代藥物或新增藥物，用于治療對常規(guī)治療無反應的患者[19]。

2.5微生態(tài)制劑 腸道微生物的改變在肝硬化的進程中及其肝硬化并發(fā)癥方面具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者的腸道菌群發(fā)生了重要的改變，隨著疾病的進展，腸道固有的菌種(毛螺旋菌科、疣微菌科、梭菌目等)減少，而腸桿菌科和鏈球菌科等菌種比例明顯升高。同時腸道微生物可導致氨和內毒素的產生。目前HE的治療主要都是“以腸道為中心”的治療，因此微生態(tài)制劑通過改變腸道菌群，對HE的治療可能發(fā)揮重要作用[42]。微生態(tài)制劑主要包括益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)和合生元(synbiotics)。益生元主要包括各種寡糖類物質(oligosaccharides)或稱低聚糖(由2～10個分子單糖組成)，可以給益生菌提供“食物”，選擇性地刺激和促進益生菌的生長。合生元是益生菌和益生元組成的混合物，既能發(fā)揮益生菌的生理活性，又能選擇性促進益生菌的生長[43]。益生菌可改變腸道菌群，促進宿主腸道內有益細菌群如乳酸桿菌的生長，抑制有害菌群如產脲酶菌的生長，減少產氨的細菌數(shù)量，導致氨的產生減少。同時，這類藥物可以改善腸上皮細胞的營養(yǎng)狀態(tài)，降低腸道通透性，降低腸道黏膜的pH值，導致氨的吸收減少[21]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)HE患者應用益生菌后與安慰劑相比可減緩HE的進展和發(fā)作，但其作用明顯弱于乳果糖。一項關于益生菌治療MHE患者的隨機對照研究，其結果顯示對于先前沒有OHE患病史的MHE患者，益生菌對于預防OHE發(fā)生具有重要作用[44]。因此這些研究提示益生菌僅能作為二線預防用藥，特別是在降低HE發(fā)作的嚴重程度和發(fā)作次數(shù)方面[45]。益生菌治療HE的作用尚不確切，盡管相關的臨床研究很多，且多項臨床研究和系統(tǒng)評價都證明益生菌可降低血氨水平，但是這些臨床研究往往樣本量小、療程短、臨床預后指標不統(tǒng)一，且不同地區(qū)所應用益生菌菌株種類和劑量不同，導致這些臨床研究結果頗有爭議?；诂F(xiàn)有臨床證據(jù)，2017年墨西哥制定的關于益生菌在胃腸道疾病中應用的共識推薦益生菌用于HE的治療[46]。但現(xiàn)有臨床研究證據(jù)質量較低，迫切需要進一步評估益生菌在HE治療中的確切療效和安全性。

2.6其他藥物 近年來，臨床研究者發(fā)現(xiàn)了HE治療的一些新的潛在藥物。研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸鹽也有降低血氨的作用。精氨酸作為肝臟合成尿素的鳥氨酸循環(huán)的中間代謝產物，也可促進尿素的合成而降低血氨水平，可用于伴有代謝性堿中毒的HE患者。阿卡波糖是糖尿病治療中常用的α-糖苷酶抑制劑，最近研究顯示阿卡波糖可降低伴2型糖尿病的HE患者的血氨水平，但其作用機制尚不明確，可能與刺激可分解糖的細菌生長而抑制可分解蛋白的細菌生長有關[47]。納洛酮是臨床常用的改善認知功能障礙的藥物，可改善HE患者的認知功能[48]。醒腦靜也有改善認知功能、保護腦組織等作用，也可改善HE患者的認知功能[49]。另有研究發(fā)現(xiàn)，小劑量阿司匹林可改善HE患者的神經(jīng)心理評分，改善預后，可作為輕微型肝性腦病的輔助治療[50]。一些病例報道和小樣本的臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服鋅制劑和肉毒堿也有降低血氨的作用[51]。

肝性腦病仍是一個嚴峻的臨床問題，患者長期生存率較低，亟待對其發(fā)病機制進行更為深入的探索和研究，為肝性腦病提供新的治療思路。同時，也急需新的治療藥物盡快緩解患者的肝性腦病癥狀。經(jīng)過瀏覽、查閱有關肝性腦病治療藥物的資料時不難發(fā)現(xiàn)，肝性腦病的治療藥物種類多、作用機制復雜，但其臨床應用仍存在一定的問題，尤其在療效和安全性方面。這些藥物之前的臨床研究往往證據(jù)質量較低，且研究結果常常存在明顯分歧，因此缺乏有力的臨床研究驗證，且有關肝性腦病治療方面的指南也缺乏進一步更新。目前肝性腦病治療的最佳應用方案仍在探索中，需要結合患者的疾病情況和耐受情況具體分析來選擇合適的治療藥物。同時在治療的過程中需要加強藥學監(jiān)護，密切評估患者病情，及時調整藥物。