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【摘 要】目的：探討噻托溴銨聯(lián)合維生素D治療對(duì)重度和極重度慢性阻塞性肺疾病患者生活質(zhì)量、肺功能、急性加重次數(shù)的影響，并探討維生素D是否通過(guò)氧化應(yīng)激途徑參與慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病機(jī)制以及使用維生素D時(shí)間及療程。方法：選取2015年11月-2016年1月我院收治的54例重度和極重度慢性阻塞性肺疾病患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，2組患者均接受為期30月的追蹤隨訪，結(jié)束時(shí)間為2018年7月。觀察組33例接受維生素D聯(lián)合噻托溴銨粉吸入劑治療，對(duì)照組21例接受噻托溴銨粉吸入劑治療。分別在治療前、治療后6月、12月、30月比較兩組患者血清25-羥維生素D、鈣離子濃度、血清超氧化物歧化酶、丙二醛（MDA）濃度、肺功能程度、CAT評(píng)分，并記錄12月及30月內(nèi)急性加重次數(shù)。結(jié)果：通過(guò)兩種方式的治療，患者肺功能均有一定程度改善，但觀察組肺功能改善情況（FEV1%）稍優(yōu)于對(duì)照組、CAT評(píng)分下降更多，患者生活質(zhì)量部分改善，1年內(nèi)急性加重次數(shù)減少。結(jié)論：在重度和極重度慢性阻塞性肺疾病患者中，維生素D聯(lián)合噻托嗅胺能一定程度降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，有助于改善患者肺功能、改善患者生活質(zhì)量、減少患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】慢性阻塞性肺疾病;維生素D;氧化應(yīng)激;肺功能

【中圖分類號(hào)】R563.9【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783（2019）12-03--01

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是臨床常見(jiàn)病，患者反復(fù)咳嗽、咳痰和呼吸困難，肺功能進(jìn)行性減退，嚴(yán)重影響勞動(dòng)耐力及生活質(zhì)量。維生素D除了調(diào)節(jié)骨骼健康及鈣的代謝以外，大量研究證實(shí)了它還具有抗感染、調(diào)節(jié)免疫、抗增殖等作用;維生素D對(duì)呼吸系統(tǒng)有保護(hù)作用，能夠降低氣道炎癥免疫反應(yīng)，影響肺功能[1]。本研究主要通過(guò)檢測(cè)患者血清25-羥維生素D（25（OH）D）、鈣離子水平、氧化應(yīng)激水平指標(biāo)SOD、MDA、檢測(cè)肺功能、并進(jìn)行CAT評(píng)分，記錄30月內(nèi)患者COPD急性加重次數(shù)，探討維生素D是否參與COPD患者氧化應(yīng)激途徑，以及對(duì)肺功能、CAT評(píng)分、急性加重的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年11月-2016年1月于我院呼吸內(nèi)科住院或者門診診斷明確的重度及極重度COPD患者54例，既往未接受過(guò)COPD規(guī)范診治，未使用過(guò)沙美特羅替卡松、布地奈德福莫特羅、噻托溴銨等長(zhǎng)效支氣管舒張藥物和吸入激素，征得患者同意且不損害患者健康的情況下能夠定期在我院門診接受藥物治療和病情隨訪，隨機(jī)分為觀察組（33例）及對(duì)照組（21例）。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀腺、甲狀旁腺疾病、 肝腎功能不全、限制性氣道疾病、肺結(jié)核、支氣管哮喘、肺栓塞、 充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、影響維生素D代謝的相關(guān)疾病及近3個(gè)月使用過(guò)含維生素D的藥物。兩組患者在年齡、性別等一般資料方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。

1.2 研究方法

觀察組接受維生素D（骨化三醇膠丸 口服0.25ug/d青島正大海爾制藥有限公司）聯(lián)合噻托溴銨粉吸入劑（18ug/d 吸入正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）治療，包括男性24例、女性9例，年齡（67.73±6.76）歲。對(duì)照組接受噻托溴銨粉吸入劑（18ug/d吸入）治療，包括男性15例、女性6例，年齡（69.14±7.50）歲。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清25-羥維生素D、鈣離子水平

所有患者采集晨起空腹血3ml，離心后取其血清進(jìn)行檢測(cè)。25-羥維生素D水平檢測(cè)采用我院核醫(yī)學(xué)科LIAISON-XL全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析，試劑盒購(gòu)自意大利索靈，操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。鈣離子水平檢測(cè)使用我院檢驗(yàn)科日立7600-020全自動(dòng)化學(xué)分析儀（參考范圍2.21-2.52mmol/L）。試劑盒購(gòu)自日本和光純藥WAKO公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.2 SOD、MDA濃度測(cè)定

所有患者采集晨起空腹血3ml，4小時(shí)內(nèi)離心取其血清置于-70℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)SOD濃度，采用比色法檢測(cè)MDA濃度。實(shí)驗(yàn)試劑盒購(gòu)買于南京建成生物工程研究所，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.3 肺功能檢查

我科專門從事肺功能檢測(cè)人員對(duì)受試者進(jìn)行肺功能檢測(cè)，檢測(cè)方法：受試者取坐位，靜息15分鐘，夾住鼻子，經(jīng)口呼吸并確保檢測(cè)全程不漏氣，按操作人員口令用力呼氣，根據(jù)曲線讀取第1秒用力呼氣容積（FEV1）、 用力肺活量（FVC），休息10min再次檢測(cè)，取平均值，比較兩組 FEV1/FVC%及FEV1占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）。

1.3.4 CAT評(píng)分及記錄

30個(gè)月中急性加重次數(shù) CAT評(píng)分采用CAT中文問(wèn)卷對(duì)COPD患者健康狀況進(jìn)行評(píng)估，量表內(nèi)容包括：咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡或上一層樓梯是否有氣促感覺(jué)、在家活動(dòng)情況、離家外出信心程度、睡眠和精力8個(gè)問(wèn)題。CAT的分值范圍為0～40分，0～10分評(píng)為輕微影響，11～20分為中等影響，21～30分為嚴(yán)重影響，31～40分為非常嚴(yán)重影響。問(wèn)卷均由患者本人獨(dú)立完成并當(dāng)場(chǎng)收回。急性加重是指咳嗽、咳痰、呼吸困難比平時(shí)加重或者痰量增多、咯黃濃痰，需要改變用藥方案。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x ± s）表示;采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析資料，計(jì)量資料間的比較采用t檢驗(yàn);分類變量資料間的比較采用卡方檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組25（OH）D、鈣離子濃度比較

2.2 SOD/MDA濃度測(cè)定

2.3 肺功能測(cè)定

2.4 CAT評(píng)分及一年中急性加重次數(shù)

3 討論

慢性阻塞性肺疾?。–OPD，簡(jiǎn)稱慢性阻塞性肺疾病）是一種具有氣流受限特征的可預(yù)防可治療疾病，正在成為最主要的致殘及死亡原因之一。2012年有超過(guò)300萬(wàn)的患者死于慢性阻塞性肺疾病，占全球死亡人數(shù)的6%[2]，我國(guó)40歲以上人群的患病率高達(dá)8.2%，預(yù)計(jì)到2020年，COPD會(huì)成為全球第三大死亡原因。COPD發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前認(rèn)為，關(guān)于COPD的發(fā)病機(jī)制主要包括三個(gè)方面：1）氣道、肺血管、肺實(shí)質(zhì)的慢性炎癥;2）蛋白酶/抗蛋白酶失衡;3）氧化應(yīng)激。肺臟處于一個(gè)高氧環(huán)境，而且擁有巨大的表面積和充足的血液供應(yīng)，容易發(fā)生氧化應(yīng)激介導(dǎo)的組織損傷，除了直接損傷氣道和肺組織，還可導(dǎo)致蛋白酶-抗蛋白酶失衡，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，在慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病和發(fā)展中起重要作用。慢性阻塞性肺疾病患者氣道和肺部中的炎性細(xì)胞及炎癥因子，在活性氧增加情況下可導(dǎo)致炎癥細(xì)胞大量集聚，促炎基因表達(dá)增加，進(jìn)一步引起活性氧增多，導(dǎo)致惡性循環(huán)，從而破壞肺泡彈性纖維，誘發(fā)肺氣腫形成。各種抗氧化酶從不同角度協(xié)助清除體內(nèi)的活性氧，在抗氧化過(guò)程中起著不同的作用，通常測(cè)定血液中SOD、GSH-Px和CAT的量及活性來(lái)反映機(jī)體抗氧化能力，而MDA的高低又間接反應(yīng)了機(jī)體細(xì)胞受自由基攻擊的嚴(yán)重程度。

有報(bào)道提示維生素D也可以作為抗氧化劑保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的影響，通過(guò)維生素D的干預(yù)，能有效抑制脂多糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激而起到保護(hù)作用，小鼠缺乏活性維生素D時(shí)，皮膚活性氧自由基（ROS）水平顯著增高，過(guò)氧化代謝產(chǎn)物丙二醛（MDA）顯著增高，且抗氧化酶及表達(dá)及活性均降低，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPX）活性均明顯降低.Dong等[3]發(fā)現(xiàn)，鈣三醇（主要成分為維生素D）可降低ROS水平，增強(qiáng)高血壓患者腎動(dòng)脈內(nèi)皮舒張反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能。據(jù)上述，維生素D參與了體內(nèi)氧化與抗氧化過(guò)程，但是否參與了慢性阻塞性肺疾病病理生理過(guò)程中的氧化應(yīng)激途徑，未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本試驗(yàn)中通過(guò)外源性補(bǔ)充維生素D，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D水平可見(jiàn)明顯升高，尤其12月后達(dá)到峰值;而超氧化物歧化酶SOD濃度以及膜過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛MDA濃度水平變化并不太顯著，但隨著時(shí)間推移逐漸增高，SOD值逐漸增高，在30月達(dá)到峰值，MAD值亦最低;而對(duì)照組無(wú)此變化，說(shuō)明維生素D在體內(nèi)參與氧化/抗氧化途徑，外源性補(bǔ)充維生素D能提高COPD患者抵抗氧化應(yīng)激的能力，減輕氧化應(yīng)激所致的肺部損傷，間接說(shuō)明維生素D參與了COPD氧化應(yīng)激這一發(fā)病機(jī)制。補(bǔ)充維生素D可以提高抗氧化的能力，但治療時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。

維生素D對(duì)肺功能影響在上述實(shí)驗(yàn)中存在不一致性，而本實(shí)驗(yàn)再次證實(shí)了補(bǔ)充維生素D對(duì)肺功能的影響發(fā)揮著積極的作用，可以提高FEV1。雖然從實(shí)驗(yàn)中可以看出單純吸入噻托溴銨對(duì)肺功能的改善也是有積極作用，但補(bǔ)充維生素D以后肺功能的改善更加顯著，患者的生活質(zhì)量有明顯提高，急性加重的次數(shù)明顯減少。然而同時(shí)有研究表明[4]，維生素D缺乏時(shí)，可導(dǎo)致肺部防御能力減弱，炎癥因子及炎癥吸收聚集釋放增多，感染機(jī)會(huì)增加，補(bǔ)充維生素D具有預(yù)防上呼吸道感染作用;所以患者急性加重次數(shù)的減少歸因于感染次數(shù)的減少還是氧化應(yīng)激水平的減低我們不得而知，這需要進(jìn)一步探討，但無(wú)論是通過(guò)哪種途徑，外源性補(bǔ)充維生素D均是有益的。

綜上所述，雖然慢性阻塞性肺疾病診治指南推薦噻托溴銨作為重度和極重度COPD的一線治療，但對(duì)維生素D缺乏的重度和極重度COPD患者，聯(lián)合外源性補(bǔ)充維生素D能更好的改善患者肺功能、提高患者生活治療、減少急性加重頻率，有良好的臨床價(jià)值和應(yīng)用前景。

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