侯阿美 劉健 郭錦晨 忻凌

【摘 要】目的：探討中醫(yī)藥治療類風濕關節(jié)炎的配伍模式或規(guī)律。方法：基于數(shù)據挖掘技術，對安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕病科2012年5月至2017年12月住院治療的2351例活動期RA患者4238份病歷資料進行回顧性研究。使用IBM SPSS Clementine 14.2軟件Apriori模塊、SPSS 22.0軟件進行中藥頻數(shù)統(tǒng)計、關聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析與實驗室指標分析。結果：共3881張中藥處方被納入研究，主要分析結果如下：①寒性與溫性、味苦與味甘，以及歸脾（胃）經的中藥使用最為頻繁；②健脾化濕藥（利水滲濕藥茯苓、薏苡仁、澤瀉；補虛藥甘草、山藥、黃芪、白術；理氣藥陳皮；消食藥麥芽；化痰藥半夏）使用最為頻繁，活血化瘀藥、清熱藥、祛風濕藥也較為常用；③關聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)，最常用的3個藥對為桃仁與紅花、白花蛇舌草與蒲公英、澤瀉與茯苓；④聚類分析得出，桃仁、紅花，茯苓、陳皮，蒲公英、白花蛇舌草，白術、黃芪等9組藥物組合體；⑤試驗組治療后類風濕因子（RF）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、補體C3、補體C4、抗環(huán)瓜氨酸肽（抗CCP）抗體、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）比治療前降低，超氧化物歧化酶升高，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.01或P < 0.05）。治療后，試驗組差值ESR、C3、IgG、IgA較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.01）；⑥關聯(lián)規(guī)則分析得出，黃芩、茯苓與RF降低關聯(lián)度較高；半夏分別和豨薟草、澤瀉與ESR、hs-CRP降低關聯(lián)度較高；蒲公英、山藥與C3降低關聯(lián)度較高；杜仲分別和威靈仙、山藥與IgA、IgG降低關聯(lián)度較高。結論：類風濕關節(jié)炎的辨治與脾之間有密切關系。這些處方重點為具有健脾化濕（利水滲濕藥、補虛藥、理氣藥、消食藥、化痰藥）作用的中藥，其可能是治療過程中的關鍵因素。同時，與活血化瘀藥、清熱藥、祛風濕藥的配伍是處方的基礎。

【關鍵詞】 關節(jié)炎，類風濕；從脾論治；關聯(lián)規(guī)則；聚類分析；處方模式

【ABSTRACT】Objective：To explore the compatibility patterns or rules of traditional Chinese medicine（TCM）in the treatment of rheumatoid arthritis（RA）.Methods：Based on data mining technology，4238 medical records of 2351 RA patients in the active period of hospitalization from May 2012 to December 2017 in the Rheumatology Department of the First Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine were retrospectively studied.Using Apriori module of IBM SPSS Clementine 14.2software and SPSS 22.0 software to carry out frequency statistics，association rule analysis，cluster analysis and laboratory index analysis of traditional Chinese medicine.Results：A total of 3881 Chinese herbal prescriptions were included in the study.The main results were as follows：①Medicinals with cold and warm nature，bitter and sweet taste，and attribution to the spleen（stomach）meridian were most frequently used；②Spleen-strengthening and dampness-removing medicinals were most frequently used，among which Fuling（Poria），Yiyiren（Semen Coicis），and Zexie（Rhizoma Alismatis）were used to promote urination and percolate dampness；Gancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae），Shanyao（Rhizoma Dioscoreae），Huangqi（Radix Astragali）and Baizhu（Rhizoma Atractylodis Macrocephalae）were used to supplement deficiency；Chenpi（Pericarpium Citri Reticulatae）was used to rectify qi；Maiya（Fructus Hordei Germinatus）was used for digestion；and Banxia（Rhizoma Pinelliae）was used to dissolve phlegm.Blood-invigorating and stasis-dissolving medicinals，heat-cleaning medicinals，wind-dispelling medicinals were also frequently used.③It was found by association rules that the three most commonly used couplet medicinals were Taoren（Semen Persicae）and Honghua（Flos Carthami），Baihuasheshecao（Herba Hedyotis Diffusae）and Pugongying（Herba Taraxaci），and Zexie（Rhizoma Alismatis）and Fuling.④Cluster analysis found nine drug combinations by Taoren，Honghua，F(xiàn)uling，Chenpi，Pugongying，Baihuasheshecao，Baizhu and Huangqi.⑤RF，hs-CRP，ESR，C3，C4，anti-CCP antibody，IgG and IgA in the experimental group were lower than those before treatment，and the levels of SOD were higher after treatment，with a statistical significance（P < 0.01 or P < 0.05）.After treatment，ESR，C3，IgG，IgA in the experimental group were significantly lower than the control group，with a statistical significance（P < 0.01）.⑥Association rule analysis showed that Huangqi，F(xiàn)uling and RF had a higher correlation；Banxia，Xixiancao（Herba Siegesbeckiae）and Zexie had a higher correlation with ESR and hs-CRP；Pugongying and Shanyao had a higher correlation with C3；Duzhong（Cortex Eucommiae）had a higher correlation with Weilingxian（Radix et Rhizoma Clematidis），Shanyao，and the decrease of IgG and IgA.Conclusion：There is a close relationship between the differentiation and treatment of RA and spleen.These prescriptions focus on medicinals with the functions of invigorating the spleen and removing dampness，which may be the key factor in the treatment.Meanwhile，compatibility with blood-activating and stasis-removing drugs，heat-clearing drugs and rheumatism-removing drugs is the basis of prescriptions.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；treatment from spleen；association rules；cluster analysis；prescription pattern

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因未明的、以炎性滑膜炎為主的自身免疫性疾病，其病因和發(fā)病機制尚不清楚，目前西醫(yī)認為是由遺傳易感、環(huán)境及免疫系統(tǒng)失調等各種因素綜合作用的結果[1]。中醫(yī)藥治療和預防RA是通過多層次、多靶點和多渠道控制的整體方法，可調節(jié)患者的免疫系統(tǒng)[2]。安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕病科是以劉健教授為學科帶頭人，立足于新安特色醫(yī)學的科研團隊和國家中醫(yī)藥臨床重點?？?。在新安醫(yī)學理論指導下，結合多年理論研究、臨床實踐和動物實驗，劉健教授提出了RA從脾論治的觀點，對于痹證的治療經驗豐富[3]。本文采用關聯(lián)規(guī)則和聚類分析回顧性分析安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕病科RA住院患者的病歷資料，研究中醫(yī)辨證論治活動期RA的組方用藥規(guī)律，并基于治療前后實驗室指標探討所用中藥對活動期RA患者免疫炎癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年5月至2017年12月安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）RA患者病歷資料，共4238張病歷處方（2351例RA患者），導入風濕病科數(shù)據庫研究系統(tǒng)。將使用中藥內服的患者設為試驗組，將未使用中藥內服的患者設為對照組。試驗組共3881張?zhí)幏?，對照組共357張?zhí)幏剑辉囼灲M平均年齡（53.54±13.16）歲，平均病程（17.49±10.11）d；對照組平均年齡（53.47±12.93）歲，平均病程（16.18±10.72）d。

2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。在安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院實驗中心檢測紅細胞沉降率（ESR）、類風濕因子（RF）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、超氧化物歧化酶（SOD）、抗環(huán)瓜氨酸肽（抗CCP）抗體、補體C3、補體C4、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）等生化指標。ESR采用魏氏法，RF、hs-CRP、抗CCP抗體、C3、C4、IgA、IgM、IgG采用日立7060型全自動生化分析儀測定，SOD采用黃嘌呤氧化酶比色法測定。本研究方案經安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準后實施。

1.2 診斷標準 按照2010年美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）聯(lián)合提出的最新RA分類標準和評分系統(tǒng)[4]，總評分6分以上可診斷RA。RA的病情活動以EULAR制定的改良疾病活動性標準（3變量）為準，簡稱DAS28-3[5]。

1.3 納入標準 ①符合上述診斷標準；②患者處于疾病活動期，DAS28評分> 2.6分；③實驗室指標數(shù)據完備。

1.4 排除標準 ①合并心血管、腦、肺、腎和造血系統(tǒng)等疾病或近期有嚴重感染或有嚴重關節(jié)外表現(xiàn)需要使用糖皮質激素者；②妊娠或哺乳期婦女。

1.5 數(shù)據挖掘 將數(shù)據進行以下預處理：將用藥后ESR、RF、hs-CRP、C3、IgA、IgG下降取值定為1，上升或者不變定為0（注：治療指標變化有利于減輕疾病時取值為1，反之，不利于疾病發(fā)展取值為0）。治療中藥“有”取值定為1，“無”取值定為0。隨后將經過預處理的資料輸入Excel 2010表中，建立數(shù)據庫，采用IBM SPSS Modeler 14.2中的Apriori模塊為挖掘工具進行關聯(lián)規(guī)則分析，探討所用中藥之間的關聯(lián)關系及中藥與免疫炎癥指標的關聯(lián)關系。采用SPSS 22.0軟件對使用頻數(shù)較高的藥物進行聚類分析。治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布資料采用Wilcoxon秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 藥性、藥味及歸經頻數(shù)分析 研究共涉及3881張?zhí)幏?55味中藥，基于中藥性味歸經理論進行統(tǒng)計，根據出現(xiàn)頻率寒性藥（133味，37.46%）和溫性藥（119味，33.52%）出現(xiàn)最為頻繁，根據使用頻率平性藥（3876次，99.87%）、溫性藥（3868次，99.67%）和寒性藥（3702次，95.39%）使用最為頻繁。見表1。

基于五味理論，在出現(xiàn)頻率和使用頻率兩個方面，苦味藥（179味，3879次，99.95%）、甘味藥（162味，3878次，99.92%）、辛味藥（136味，3874次，99.82%）運用最為頻繁。見表2。

基于藥物歸經理論，在出現(xiàn)頻率和使用頻率兩個方面，脾（胃）經藥（115/118味，3876/3868次，99.87%），肝（膽）經藥（198/21味，3880/2725次，99.97%）使用頻率較高。見表3。

2.2 藥物頻數(shù)分析 使用頻數(shù)最高的前20味中藥如表4所示，排名前3位的依次是茯苓、甘草、陳皮，頻率在60%以上的有茯苓、甘草、陳皮、丹參、薏苡仁、紅花等。

2.3 藥物與藥物之間的關聯(lián)分析 為進一步研究中藥處方藥對的配伍，使用關聯(lián)規(guī)則分析處方中藥物的搭配關系。將關聯(lián)規(guī)則置信度設為80%，支持度設為20%。置信度最高的3組藥對分別為活血化瘀的桃仁與紅花（99.18%），清熱解毒的白花蛇舌草與蒲公英（98.88%），健脾化濕的澤瀉與茯苓（97.01%）。見表5。

2.4 藥物聚類分析 使用系統(tǒng)聚類方法，對使用頻率前20味中藥（出現(xiàn)頻率> 935次）進行聚類分析，結果見圖1。聚類分析得出桃仁、紅花，茯苓、陳皮，蒲公英、白花蛇舌草，白術、黃芪等9組藥物組合體。見表6。

2.5 2組患者免疫炎癥、氧化等實驗室指標比較 治療后，2組RF、hs-CRP、ESR、C3和C4均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.01）；對照組IgA、IgG均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；試驗組抗CCP抗體、IgG、IgA較治療前明顯降低，SOD升高，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.01或P < 0.05）。試驗組ESR、C3、IgG、IgA差值較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。見表7。

2.6 藥物與實驗室指標變化的相關性分析 運用關聯(lián)規(guī)則分析對表7中改善明顯的實驗室指標進行分析，發(fā)現(xiàn)中藥與這些指標變化的相關性。

選擇RF、ESR、hs-CRP、C3、IgA、IgG等6個指標與藥對進行關聯(lián)分析，選取置信度最高的組合。見表8。

3 討 論

根據藥性頻數(shù)分析結果，寒性、溫性、平性藥物出現(xiàn)頻率最高，同時也是使用頻率前3位的中藥。寒性藥多能清熱瀉火、涼血解毒，平性藥平和、作用較緩和，溫性藥物可有活血化瘀、溫經通絡等功效。五味中出現(xiàn)及使用頻率最高的依次為苦味、甘味、辛味藥。RA活動期患者炎癥反應強烈，而苦味藥的清泄火熱、通泄大便等作用可起到緩解炎癥反應的作用，苦溫能燥濕，亦具有一定的健脾功效。甘味能補、能和、能緩，具有補益和中、調和藥性、緩急止痛的作用，甘味藥多用治正氣虛弱、身體諸痛、調和藥性等，RA活動期若疼痛較為劇烈，甘味藥可起到緩急止痛的功效，且甘味補脾和中，可調理脾胃。辛味能散、能行，具有發(fā)散、行氣行血的作用，多用于治氣血阻滯之證。

由表3可知，歸脾（胃）、肝（膽）經中藥出現(xiàn)頻率及使用頻率排名前2位。《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證篇》云：“四季脾旺不受邪?！逼⑽笧楹筇熘荆瑲庋?，一旦人體脾胃失于運化，氣血乏源，筋骨血脈失于調養(yǎng)，或脾失運化，水濕停聚，聚為痰飲，則易發(fā)為痹證[6]。肝與脾生理上相互依賴、病理上相互影響，肝氣郁結，木乘土位，橫逆犯脾，木旺克土，脾虛濕盛，諸癥叢生[7]。

由表4可知，處方中利水滲濕藥、補虛藥、活血化瘀藥占了重要比重。使用頻數(shù)排名前20位中藥包括利水滲濕藥、補虛藥、理氣藥、活血化瘀藥、清熱藥、祛風濕藥、消食藥、化痰藥。脾惡濕，利水滲濕藥有利水消腫之功，水消則痰濕摶聚無源，則脾氣健旺。補虛藥以補氣藥為主，多歸脾經，有補氣健脾之功，扶正祛邪兼顧，如黃芪、白術既能補脾益氣，又可燥濕利尿除濕邪，標本兼治，尤宜于脾虛水濕失運之證。理氣藥多辛苦芳香，理氣和中，“氣行則濕化”，脾氣得以健運?；钛鏊幠苄醒钛?，治療關節(jié)痹痛日久，“必有濕痰敗血瘀滯經絡”，可使瘀滯消散、血脈通暢，正合RA痰瘀互結、經脈痹阻不通的特點[8]。清熱藥藥性寒涼，能瀉火、解毒、涼血，現(xiàn)代藥理研究表明，清熱藥一般具有解熱抗炎、消腫止痛的作用，能改善活動期RA患者關節(jié)紅腫熱痛癥狀，部分藥物還能增強機體免疫功能[9]。祛風濕藥能祛除留著于肌肉、經絡、筋骨的風寒濕熱之邪，可用于痹證肢體疼痛、關節(jié)不利、腫大、筋脈拘攣等。消食藥健脾開胃、理氣和中，主歸脾胃經?！捌樯抵础保⑻搫t易聚濕生痰，化痰藥有溫化寒痰和清化痰熱的功效，痰化濕消則脾氣健旺，有“四季脾旺不受邪”之意?？梢?，利水滲濕藥、補虛藥、理氣藥等多從健脾、理氣、和中以化痰濕、培脾土，祛邪扶正兼顧。歸納之，RA用藥不外乎健脾化濕藥、活血化瘀藥、清熱藥、祛風濕藥等。

由表5可知，置信度最高的3個藥對是活血化瘀的桃仁與紅花（99.18%），清熱解毒的白花蛇舌草與蒲公英（98.88%），健脾化濕的澤瀉與茯苓（97.01%）。此外，利水滲濕藥茯苓與清熱解毒藥白花蛇舌草和蒲公英、活血化瘀藥桃仁、祛風濕藥豨薟草等關聯(lián)度較高。根據系統(tǒng)聚類結果，聚一類為紅花、桃仁，桃仁入于血分，善泄血滯，祛瘀力強；紅花活血通經，化瘀止痛。前者長于破瘀，后者長于行血和血，二者配伍，活血通經，化瘀止痛之效增強。聚二類為茯苓、陳皮，茯苓甘能補，淡能滲，利水消腫健脾；陳皮理氣健脾，燥濕化痰。兩藥合用，尤宜于濕邪困脾或脾胃虛弱、氣滯不通之證。聚三類為蒲公英、白花蛇舌草，二藥苦寒，清熱解毒、利水通淋，協(xié)同配伍具有較好抗炎抗免疫作用。聚四類為白術、黃芪，兩者均為補氣健脾之要藥，補氣健脾，土旺則能健運、能勝濕。聚五至九類皆為健脾藥與祛風濕藥、清熱藥、活血化瘀藥的配伍組合。可見，RA從脾論治，以健脾化濕為核心，常配以清熱解毒、活血化瘀、祛風除濕通絡之法，標本兼治，攻補兼施[10]。

根據表6可知，使用中醫(yī)藥治療的RA患者RF、hs-CRP、ESR、C3、C4、IgA、IgG等免疫炎癥指標均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療后，試驗組差值ESR、C3、IgG、IgA較對照組明顯降低，關節(jié)紅、腫、熱、痛等臨床癥狀得到有效緩解，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。通過表7關聯(lián)規(guī)則分析，化痰藥半夏、祛風濕藥豨薟草、利水滲濕藥澤瀉與炎癥指標ESR、hs-CRP存在明顯關聯(lián)，置信度達85%以上。研究證實，半夏中含有的總生物堿可以對二甲苯致小鼠耳廓腫脹、小鼠腹腔毛細血管通透性等急性炎癥有明顯抑制作用[11]。豨薟草所含奇任醇能降低佐劑性關節(jié)炎大鼠血清細胞因子白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）的水平，下調滑膜細胞B淋巴細胞瘤-2蛋白表達[12]。清熱藥黃芩與利水滲濕藥茯苓和RF存在明顯關聯(lián)關系，置信度達80.70%，藥理研究顯示，黃芩中的甲醇提取物具有明顯抗炎作用[13]，茯苓水提物、堿提物和醇提物顯著增加小鼠血清內免疫因子IL-2和TNF-α的含量，使胸腺及脾臟的質量增加。清熱藥蒲公英、補虛藥山藥和杜仲、祛風濕藥威靈仙與C3、IgA、IgG等免疫指標存在明顯關聯(lián)關系，置信度達85%以上。山藥多糖具有免疫調節(jié)功能，可促進雞胸腺、脾臟和法氏囊的發(fā)育，進而提高機體免疫力[14]。

綜上所述，安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕病科在治療RA時強調脾虛致痹、從脾治痹[15]，重點是健脾化濕（利水滲濕藥、補虛藥、理氣藥、消食藥、化痰藥）作用的中藥，其可能是治療過程中的關鍵因素。同時，與活血化瘀藥、清熱藥、祛風濕藥的配伍是處方的基礎。本研究通過頻數(shù)統(tǒng)計、關聯(lián)規(guī)則、聚類分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療RA的處方模式，為臨床RA辨治提供了參考。但由于本研究樣本庫具有一定的地區(qū)局限性，故未來將聯(lián)合更多地區(qū)研究合作單位進一步研究，擴大樣本量，使研究結果更有代表性。

4 參考文獻

[1] 端淑杰，劉健，張帆，等.基于關聯(lián)規(guī)則挖掘中醫(yī)內外合治類風濕關節(jié)炎對免疫炎癥的影響[J].風濕病與關節(jié)炎，2017，6（2）：10-14，21.

[2] 郭錦晨，劉健，萬磊，等.氧化應激及炎癥反應在類風濕關節(jié)炎中的研究進展[J].風濕病與關節(jié)炎，2016，5（9）：68-71，76.

[3] 劉健，韓明向.類風濕性關節(jié)炎從脾論治探討[J].安徽中醫(yī)學院學報，2004，23（1）：1-4.

[4] VILLENEUVE E，NAM J，EMERY P.2010 ACR-EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis[J]. Rev Bras Reumatol，2010，50（5）：481-483.

[5] 劉健，徐桂琴.新風膠囊治療類風濕關節(jié)炎臨床 療效的系統(tǒng)評價[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（6）：502-508.

[6] 劉健，萬磊，黃傳兵.脾虛致痹探討[J].中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（6）：2440-2444.

[7] 章平衡，劉健，談冰，等.新風膠囊通過調節(jié)NF-κB通路改善類風濕關節(jié)炎患者高凝狀態(tài)[J].免疫學雜志，2016，32（1）：49-55.

[8] 郭錦晨，劉健，忻凌，等.濕熱痹阻型類風濕關節(jié)炎中醫(yī)內外合治的臨床數(shù)據挖掘研究[J].新中醫(yī)，2017，49（4）：198-203.

[9] 郭錦晨，劉健，忻凌，等.基于關聯(lián)規(guī)則挖掘健脾中藥對濕熱痹阻型類風濕關節(jié)炎患者免疫炎癥的影 響[J].時珍國醫(yī)國藥，2017，28（4）：1002-1004.

[10] 李斌，程秀民，周永妍，等.半夏的研究進展[J].中國民族民間醫(yī)藥，2010，19（1）：47-48.

[11] 滕天立，徐世芳，陳峰陽，等.中藥豨薟草的化學成分及其藥理作用研究進展[J].中國現(xiàn)代應用藥學，2015，32（2）：250-260.

[12] 張瑜，武斌.黃芩藥理作用的研究進展[J].醫(yī)學綜述，2013，19（6）：1091-1093.

[13] 李敏.山藥活性成分提取技術及藥理功能的研究進展[J].南方農業(yè)學報，2013，44（7）：1184-1190.

[14] 郭錦晨，劉健，忻凌，等.基于HIS數(shù)據研究芙蓉膏外敷聯(lián)合中藥內服對類風濕關節(jié)炎患者免疫炎癥的影響[J].免疫學雜志，2018，34（3）：230-238.

收稿日期：2018-12-25；修回日期：2019-02-15