廖剛，王雙英，易寒英，李婷，鄭自通，姚旭，3，李榮

(1.南華大學(xué) 藥學(xué)院，湖南 衡陽(yáng)，421001；2.邵陽(yáng)市中心醫(yī)院，湖南 邵陽(yáng)，422000；3.湖南省分子靶標(biāo)新藥研究協(xié)同創(chuàng)新中心，湖南 衡陽(yáng)，421001 4.南華大學(xué) 附屬第二醫(yī)院，湖南 衡陽(yáng)，421001)

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，血液腫瘤患者的生存周期逐漸延長(zhǎng)，但此類患者由于自身免疫功能低下，反復(fù)放、化療及長(zhǎng)時(shí)間使用免疫抑制劑和皮質(zhì)類固醇等，極易導(dǎo)致侵襲性真菌感染(IFIs)，增加死亡率。念珠菌及曲霉菌為侵襲性真菌感染的主要致病菌[1]。

伏立康唑?yàn)閺V譜三唑類抗真菌藥，具有抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)的特點(diǎn)，對(duì)曲霉、隱球菌、念珠菌屬等均具有殺菌活性，是預(yù)防和治療血液系統(tǒng)疾病合并侵襲性真菌感染的一線用藥[2]。但伏立康唑的藥物療效個(gè)體差異大，易發(fā)生ADR，為保證患者用藥的安全性和有效性，有研究推薦1～5.5μg·mL-1為其目標(biāo)谷濃度范圍[3]。

文中旨在通過(guò)對(duì)我院血液病/惡性腫瘤患者使用伏立康唑治療后的TDM數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，探索在血液病/惡性腫瘤患者中，伏立康唑血藥谷濃度與臨床療效及不良反應(yīng)的關(guān)系，為臨床藥師參與臨床治療，合理用藥、促進(jìn)臨床安全提供參考經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 病例選取

選取2017年1月～2017年12月參與血液腫瘤科預(yù)防性和治療性使用伏立康唑治療的血液病/惡性腫瘤患者，共7例，具體見(jiàn)表1。

表1 患者基本情況一覽表

Table 1 The basic information of patients

病例序號(hào)性別年齡/歲臨床診斷用藥前用藥后白細(xì)胞(109/L)G試驗(yàn)pg·mL-1GM試驗(yàn)ASTU·L-1Creaμmol·L-1微生培養(yǎng)白細(xì)胞(109/L)G試驗(yàn)pg·mL-1GM試驗(yàn)ASTU·L-1Creaμmol·L-1微生培養(yǎng)1男58骨髓增生異常綜合征;粒細(xì)胞缺乏;敗血癥1.7250陰性1573.8陰性4.35<10陰性23107.6陰性2女19急性髓系白血病;粒細(xì)胞缺乏;肺部感染2.15<10陰性8.744.8陰性9.52<10陰性1846.5陰性3男47肺惡性腫瘤(腺瘤ALK(+));肺部感染13.535陰性2253.93近平滑念珠菌7.6<10陰性3571陰性4男62急性髓系白血病M5;肺部感染32.46<10陽(yáng)性2448.99陰性22.15<10陰性93.537.6陰性5女62乳腺癌術(shù)后化療;粒細(xì)胞缺乏;肺部感染1.81<10陰性2277.9陰性6.5——2680.5—6男72非霍奇金淋巴瘤;骨髓抑制;敗血癥3.47<10陰性2483陰性5.22——123.269.7陰性7男46鼻咽惡性腫瘤;肺部感染12.2<10弱陽(yáng)性21.267.18陰性8.1—陰性— —陰性

注“—”：表示未復(fù)查。

1.2 給藥方案及血樣采集

所有注射給藥的患者均按照伏立康唑說(shuō)明書(shū)推薦，第一天均給予負(fù)荷劑量6mg·kg-1，q12h；第二天起給予 4mg·kg-1，q12h維持?？诜o藥患者第一天給予200mg，q12h；第二天起150mg，q12h維持。7例患者均給予負(fù)荷劑量，所有患者均連續(xù)使用3d后[4]，在下一次給藥前抽取靜脈血2～3mL置抗凝管中送檢。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

全部入選患者的療效根據(jù)血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第五次修訂)進(jìn)行判定[5]。具體療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：1)經(jīng)驗(yàn)治療或診斷驅(qū)動(dòng)有效評(píng)判指標(biāo)：①開(kāi)始治療至停藥后7d 內(nèi)無(wú)新發(fā)真菌感染；②開(kāi)始治療至停藥后7d內(nèi)患者存活；③治療過(guò)程中未因ADR或缺乏療效導(dǎo)致停藥；④開(kāi)始治療后患者在中性粒細(xì)胞缺乏期間退熱；⑤確診或臨床診斷IFD在治療結(jié)束時(shí)達(dá)到完全或部分有效。2)目標(biāo)治療有效的評(píng)判指標(biāo)：①有效：完全緩解和部分緩解；②無(wú)效：穩(wěn)定、疾病進(jìn)展與死亡。

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度測(cè)定結(jié)果與劑量調(diào)整

當(dāng)測(cè)定谷濃度低于1μg·mL-1且治療無(wú)效時(shí)，增加給藥日劑量的50%；當(dāng)測(cè)定谷濃度高于5.5μg·mL-1和/或發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，減少給藥日劑量的20%或停藥[6]，具體見(jiàn)表2。

2.2 療效評(píng)價(jià)

7名患者中，6人有效，1人(病歷序號(hào)3)因合并包括急性呼吸衰竭、心力衰竭等，病情復(fù)雜和危重，醫(yī)治無(wú)效死亡，具體見(jiàn)表2。

表2 患者用藥情況及轉(zhuǎn)歸一覽表

Table 2 Status and outcome of drug use in patients

病例序號(hào)臨床診斷治療方式初始給藥方案合并用藥a初測(cè)結(jié)果/(μg·mL-1)調(diào)整后給藥方案復(fù)測(cè)結(jié)果/(μg·mL-1)療效評(píng)估1骨髓增生異常綜合征;粒細(xì)胞缺乏;敗血癥診斷驅(qū)動(dòng)治療D1:330mg 靜滴 q12h;維持:220mg 靜滴 q12h環(huán)孢素5.62180mg靜滴q12h3.61有效2急性髓系白血病;粒細(xì)胞缺乏;肺部感染經(jīng)驗(yàn)治療D1:250mg 靜滴 q12h;維持:175mg 靜滴 q12h無(wú)0.36260mg靜滴q12h2.65有效3肺惡性腫瘤(腺瘤ALK(+));肺部感染目標(biāo)治療維持:200mg 靜滴 q12h;(外院已予負(fù)荷劑量)左氧氟沙星注0.18300g靜滴q12h3.6再測(cè):4.12無(wú)效4急性髓系白血病M5;肺部感染診斷驅(qū)動(dòng)治療D1:225mg 靜滴 q12h;維持:175mg 靜滴 q12h莫沙必利片6.46120mg靜滴q12h1.77有效5乳腺惡性腫瘤術(shù)后化療;粒細(xì)胞缺乏;肺部感染經(jīng)驗(yàn)治療D1:285mg 靜滴q12h;維持:200mg 靜滴q12h無(wú)4.94有效6非霍奇金淋巴瘤;骨髓抑制;敗血癥經(jīng)驗(yàn)治療D1:200mg 口服 q12h;維持:150mg 口服q12h無(wú)6.1100mg口服q12h3.33有效7鼻咽惡性腫瘤;肺部感染診斷驅(qū)動(dòng)治療D1:300mg 靜滴 q12h;維持:200mg 靜滴q12h無(wú)3.54有效

注：文獻(xiàn)顯示可與伏立康唑發(fā)生相互作用的藥物[7]

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸

有2名患者在用藥3天后復(fù)查肝腎功能，發(fā)現(xiàn)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，通過(guò)調(diào)整給藥劑量，并予以還原型谷胱甘肽1200mg·d-1靜滴對(duì)癥處理，3天后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶均降至正常；1名患者在開(kāi)始輸注伏立康唑過(guò)程中發(fā)生注射部位疼痛、面色潮紅，臨床藥師會(huì)診后，建議減慢輸液滴速，不良反應(yīng)癥狀逐步消失；有1名患者用藥1天后發(fā)生視覺(jué)障礙，根據(jù)血藥濃度，臨床藥師建議減少伏立康唑給藥日用量的20%后癥狀消失；所有患者均無(wú)腹瀉、惡心、嘔吐、焦慮、幻覺(jué)、寒戰(zhàn)、乏力等不良反應(yīng)(表3)。

表3 不良反應(yīng)累及器官及其臨床表現(xiàn)

Table 3 Adverse reactions involving organs and their clinical manifestations

病例序號(hào)臨床診斷用藥前用藥后AST/(U·L-1)Crea/(μmol·L-1)AST/(U·L-1)Crea/(μmol·L-1) 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)1骨髓增生異常綜合征;粒細(xì)胞缺乏;敗血癥1573.823107.6視覺(jué)障礙2急性髓系白血病;粒細(xì)胞缺乏;肺部感染8.744.81846.53肺惡性腫瘤(腺瘤ALK(+));肺部感染2253.933571注射部位疼痛、面色潮紅4急性髓系白血病M5;肺部感染2448.9993.537.6 轉(zhuǎn)氨酶升高5乳腺惡性腫瘤術(shù)后化療;粒細(xì)胞缺乏;肺部感染2277.92680.56非霍奇金淋巴瘤;骨髓抑制;敗血癥 2483123.269.7 轉(zhuǎn)氨酶升高7鼻咽惡性腫瘤;肺部感染21.267.18——

注“—”：表示未復(fù)查。

3 討論

侵襲性真菌感染是導(dǎo)致血液病/惡性腫瘤患者死亡的重要病因之一，白色念珠菌屬和曲霉菌屬是其常見(jiàn)的致病菌。伏立康唑是新一代廣譜抗真菌藥，被推薦作為預(yù)防和治療一線用藥[2，8]。

伏立康唑在體內(nèi)主要通過(guò)肝臟P450酶系代謝，既是CYP450酶的底物，又是其抑制劑，易與其他具有相同代謝途徑的藥物發(fā)生相互作用[9]，其主要代謝酶CYP2C19具有基因多態(tài)性，不同基因型患者使用相同劑量伏立康唑，其血藥濃度也會(huì)有差異。另外，伏立康唑具有非線性藥動(dòng)學(xué)特征，患者病理生理情況、合并用藥等因素均會(huì)影響其體內(nèi)過(guò)程，使血藥濃度具有較大的個(gè)體差異[10]。有研究證實(shí)伏立康唑的血藥谷濃度與侵襲性真菌感染患者的臨床療效、不良反應(yīng)密切相關(guān)，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整給藥劑量，控制其血清藥物谷濃度在1～5.5μg·mL-1范圍內(nèi)，可以明顯提高療效，并減少ADR的發(fā)生，建議常規(guī)測(cè)定伏立康唑血藥谷濃度[11]。

文中的7例血液病/惡性腫瘤患者中，僅2例的谷濃度初測(cè)在治療窗范圍內(nèi)，2例偏低，3例偏高，經(jīng)臨床藥師會(huì)診，查閱文獻(xiàn)[12]后，調(diào)整給藥劑量后復(fù)測(cè)，均在治療窗范圍內(nèi)，其中6例有效，總有效率達(dá)85.7%，1例患者因治療無(wú)效死亡。該例死亡患者在上級(jí)醫(yī)院確診為近平滑念珠菌感染，初始使用伏立康唑治療1周，臨床咳嗽、胸悶等癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞13.5×109/L，PCT1.65ng·mL-1，CRP 58mg·L-1，臨床藥師會(huì)診建議監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥谷濃度，患者的血藥濃度初測(cè)值0.18μg·mL-1，調(diào)整給藥劑量后復(fù)測(cè)，血藥谷濃度為3.60μg·mL-1，患者咳嗽、胸悶等臨床癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查白細(xì)胞8.6×109/L，PCT0.02ng·mL-1，CRP 0.77mg·L-1，痰涂片未見(jiàn)真菌，痰培養(yǎng)陰性，提示抗真菌治療有效；5天后患者出現(xiàn)胸悶加重，端坐呼吸等情況，再次復(fù)測(cè)，血清藥物谷濃度仍在治療窗范圍，查電解質(zhì)正常，心臟彩超提示大量心包積液，最終因多器官功能衰竭救治無(wú)效死亡，綜合該患者的臨床情況分析，考慮患者最終死因?yàn)樵l(fā)疾病惡化所致。

3例血藥濃度偏高的患者均發(fā)生了ADR，其中2例表現(xiàn)為肝酶升高(此兩例的初測(cè)血藥濃度皆>6.0μg·mL-1)，經(jīng)調(diào)整給藥劑量，并予以還原型谷胱甘肽1200mg·d-1靜滴對(duì)癥處理，復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶均降至正常；1例表現(xiàn)為視覺(jué)障礙，經(jīng)減少給藥劑量、減慢滴速處理后好轉(zhuǎn)。還有一例患者血藥濃度正常，但由于滴注速度過(guò)快導(dǎo)致注射部位疼痛、面色潮紅，經(jīng)減慢滴速處理后好轉(zhuǎn)。3例初測(cè)血藥濃度偏高的患者中，有1人合并使用了影響伏立康唑谷濃度的藥物。本研究所涉及的患者中，最低的有效治療濃度為1.77μg·mL-1，發(fā)生不良反應(yīng)的最低濃度為5.62μg·mL-1，與文獻(xiàn)[3，6，13]報(bào)道的伏立康唑治療濃度范圍1～5.5μg·mL-1相符。

綜上所述，血液病/惡性腫瘤患者病情復(fù)雜，免疫力差，常需進(jìn)行放療和化療，更易發(fā)生侵襲性真菌感染[14]。伏立康唑的臨床療效、不良反應(yīng)與其血藥谷濃度密切相關(guān)，但個(gè)體差異較大，易受患者病理生理、合并用藥等多種因素影響。因此，建議臨床在使用伏立康唑時(shí)常規(guī)進(jìn)行TDM。臨床藥學(xué)是醫(yī)藥聯(lián)系的紐帶[15]，在日常工作中，臨床藥師應(yīng)與臨床醫(yī)生進(jìn)行密切溝通，積極地參與到臨床藥物治療之中，利用TDM為患者制定個(gè)體化給藥方案，促進(jìn)臨床合理用藥，保證患者用藥安全。