李矢云，王淑玉

（白求恩國(guó)際和平醫(yī)院 兒科，河北 石家莊 050082）

支氣管哮喘是兒童時(shí)期常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病之一，近年來(lái)我國(guó)兒童支氣管哮喘患病率處于上升趨勢(shì)[1]，但哮喘兒童疾病控制水平相對(duì)較低，仍有部分患兒的哮喘未得到良好控制。臨床醫(yī)生常常通過(guò)患兒臨床癥狀及肺功能情況來(lái)判斷患兒哮喘控制狀態(tài)，但并不是所用患兒能順利完成肺功能檢查。

氣道炎癥和氣道重塑是支氣管哮喘最主要的病理特征。Periostin 是哮喘的一種新的生物學(xué)標(biāo)志物，參與支氣管哮喘患兒氣道炎癥過(guò)程，并在其氣道重塑及纖維化過(guò)程中起重要作用。一項(xiàng)研究表明，哮喘兒童的支氣管上皮細(xì)胞中Periostin 表達(dá)增加[2]，而另一項(xiàng)研究提示血清中高水平Periostin 與逐年降低的一秒鐘用力呼氣量（forced expiratory volume in one second,FEV1）密切相關(guān)[3]。那么血清Periostin 水平能否客觀反應(yīng)哮喘患兒的疾病控制狀態(tài)，目前此方面研究甚少。本研究觀察不同控制水平下哮喘患兒血清Periostin 水平是否存在差異，以及哮喘患兒血清Periostin 水平與一秒鐘用力呼氣量與用力肺活量比值（forced expiratory volume in one second to forced vital capacity ratio,FEV1%）之間的相關(guān)性，以期為支氣管哮喘患兒疾病控制程度提供新的參考指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月—2017年3月白求恩國(guó)際和平醫(yī)院兒科門診及病房就診的支氣管哮喘患兒148 例為哮喘組，按其控制水平分為未控制組58 例、部分控制組45 例、良好控制組45 例。選取同期本院健康體檢兒童27 例作為對(duì)照組。所有兒童家屬均知情并簽署知情同意書，研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。各組兒童在年齡、性別、身高、體重等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 各組兒童性別、年齡、身高、體重比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

哮喘組患兒嚴(yán)格按照2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患兒入組時(shí)均已吸入糖皮質(zhì)激素治療至少1 個(gè)月，無(wú)其他處于急性期的過(guò)敏性疾病，評(píng)估患兒過(guò)去4 周的哮喘癥狀，并根據(jù)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》哮喘控制分級(jí)。對(duì)照組未使用過(guò)糖皮質(zhì)激素，近3 個(gè)月無(wú)呼吸道感染及其他慢性疾病病史，排除過(guò)敏性和免疫性相關(guān)疾病。哮喘組與對(duì)照組均無(wú)心臟、骨骼、肌肉、皮膚、甲狀腺等方面疾病。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察各組血清Periostin 水平、FEV1%變化，分析不同控制水平哮喘患兒血清Periostin 水平有無(wú)差異，并分析哮喘組患兒血清Periostin 水平與FEV1%的相關(guān)性。

1.4 檢測(cè)方法

分別采集未控制組、部分控制組、良好控制組、對(duì)照組靜脈血2ml，室溫下靜置20min，3500r/min離心10min，移液管吸出血清至EP 管，并進(jìn)行標(biāo)記，置入-80℃冰箱冷凍保存，采用ELISA 檢測(cè)，試劑盒由杭州聯(lián)科生物技術(shù)有限公司提供，具體步驟嚴(yán)格參照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。FEV1%檢測(cè)采用德國(guó)耶格公司的兒童肺功能測(cè)定儀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，應(yīng)用Pearson 相關(guān)分析法進(jìn)行兩變量間相關(guān)性分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同控制水平下哮喘患兒血清Periostin 水平、FEV1%的比較

支氣管哮喘未控制組患兒血清Periostin 水平高于對(duì)照組、部分控制組及良好控制組（t=3.737、4.872 和5.372，均P =0.000），支氣管哮喘良好控制組患兒血清Periostin 水平低于對(duì)照組（t=-2.202，P =0.030），支氣管哮喘部分控制組血清Periostin 水平與對(duì)照組和良好控制組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.709 和0.435，均P =0.091 和0.665）。支氣管哮喘未控制組、部分控制組、良好控制組患兒肺功能FEV1%處于遞增趨勢(shì)（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同控制水平哮喘患兒血清Periostin 水平、FEV1%的比較 （±s）

表2 不同控制水平哮喘患兒血清Periostin 水平、FEV1%的比較 （±s）

注：1）與未控制組比較，P ＜0.05；2）與對(duì)照組比較，P ＜0.05

組別 n Periostin/（ng/ml） FEV1%對(duì)照組 27 126.37±76.201） -未控制組 58 199.00±87.29 57.16±19.37部分控制組 45 86.37±43.031） 91.53±5.21良好控制組 45 74.83±55.411）2） 104.44±8.95 F 值 13.287 42.499 P 值 0.000 0.000

2.2 哮喘組患兒血清Periostin 水平與FEV1%相關(guān)性

哮喘組患兒血清Periostin 水平和FEV1%呈負(fù)相關(guān)（r=-0.729，P=0.000）。

3 討論

支氣管哮喘是一種呼吸道慢性炎癥性疾病[5]，其主要特點(diǎn)為氣道高反應(yīng)性、可逆性氣流受限、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和氣道重塑，而后三者的重要病理學(xué)基礎(chǔ)為氣道慢性炎癥。支氣管哮喘的主要發(fā)病機(jī)制是1 型輔助性T 細(xì)胞（type 1 helper T cell,Th1）與2 型輔助性T 細(xì)胞（type 2 helper T cell,Th2）產(chǎn)生的細(xì)胞因子比例和功能的失衡，在哮喘患者中Th2 型細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)。白細(xì)胞介素13（Interleukin-13,IL-13）和白細(xì)胞介素4（Interleukin-4,IL-4）是關(guān)鍵的Th2 型細(xì)胞因子，而Periostin 位于IL-13 和IL-4 的下游，由IL-13 和IL-4誘導(dǎo)產(chǎn)生[6]，因此Periostin 與支氣管哮喘患兒氣道炎癥密切相關(guān)。

Periostin 也被稱為成骨細(xì)胞特異因子2，于1993年首次被描述[7]。隨后的研究證明，Periostin 在各種正常的成人組織和胎兒組織中普遍表達(dá)[8]。Periostin為一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白[9]，參與多種機(jī)體的生理過(guò)程，例如細(xì)胞增殖、細(xì)胞入侵、血管生成[10-11]。Periostin參與了骨的生成及代謝，因此兒童期血清Periostin 水平高于成人[12-13]。另外，Periostin 還參與了過(guò)敏性炎癥反應(yīng)的很多方面[14-15]。有研究發(fā)現(xiàn)，在哮喘患者中Periostin 沉積在增厚的基底膜上，這表明其是支氣管哮喘患者的一種上皮下纖維化的組成部分[6，16]。

本研究中，哮喘未控制組患兒血清Periostin 水平高于對(duì)照組、部分控制組及良好控制組，考慮與Periostin 參與支氣管哮喘患兒氣道炎癥有關(guān)，哮喘未控制組患兒氣道炎癥最重，故血清Periostin 水平最高。TAKASHI 等[17]分別檢測(cè)哮喘患兒與健康對(duì)照組兒童血清Periostin 水平，發(fā)現(xiàn)哮喘患兒血清Periostin 水平高于對(duì)照組，與本研究相似。

另外，本研究中哮喘未控制組患兒入組時(shí)已吸入糖皮質(zhì)激素至少1 個(gè)月，但氣道炎癥仍未控制，血清Periostin 水平升高。在兒童哮喘患者中吸入糖皮質(zhì)激素后氣道炎癥仍未控制的原因大部分是吸入裝置的使用方法錯(cuò)誤導(dǎo)致，洪建國(guó)[18]指出兒童吸入裝置使用錯(cuò)誤率高達(dá)70%～80%。然而在成人中激素抵抗是其氣道炎癥控制不佳的一個(gè)重要因素。KI-HAC 研究中心[3]根據(jù)FEV1下降速度將成人哮喘患者分成兩組。FEV1下降超過(guò)30 ml/年的患者定義為快速下降組，提示這些患者在某種程度上對(duì)吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid,ICS）低 反應(yīng)性。FEV1下 降＞30 ml/年的患者定義為非快速下降組，意味著這些患者對(duì)ICS有良好的反應(yīng)。快速下降組患者血清Periostin 水平高于非快速下降組。該結(jié)果表明，在成人中血清高Periostin 水平與整體哮喘患者的ICS 低反應(yīng)性有關(guān)。然而，哮喘未控制組患兒中是否有一部分為ICS 低反應(yīng)，需要進(jìn)一步隨診觀察。

本研究中，哮喘部分控制組與對(duì)照組、良好控制組患兒血清Periostin 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且良好控制組患兒血清Periostin 水平低于健康兒童，即血清Periostin 水平不能將經(jīng)ICS 治療后處于部分控制、良好控制的哮喘患兒與健康兒童區(qū)分開(kāi)，其原因考慮與血清Periostin 水平受激素影響有關(guān)。JAMES 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用ICS 治療后控制效果不佳的成人哮喘患者中血清Periostin 水平為50.2 ng/ml，與無(wú)哮喘和COPD 的人群的平均水平50.1 ng/ml 相近，即開(kāi)始使用ICS 后可能會(huì)導(dǎo)致血清Periostin 水平適度減少，平均為5.3 ng/ml，但并不會(huì)大幅度下降。故對(duì)氣道炎癥較重的哮喘未控制組患兒應(yīng)用ICS 后血清Periostin 水平會(huì)有所下降，但仍高于健康兒童，而處于哮喘部分控制及良好控制期的患兒，氣道炎癥較未控制組好轉(zhuǎn)，血清Periostin 水平并不會(huì)大幅度高于正常，在應(yīng)用ICS 情況下血清Periostin 水平可能會(huì)與正常相近或低于正常。

本研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1%在哮喘未控制組、部分控制組及良好控制組患兒中逐漸升高，并且整體哮喘組患兒血清Periostin 水平與FEV1%呈負(fù)相關(guān)，考慮為Periostin 參與了支氣管哮喘患兒氣道炎癥過(guò)程[20]，血清Periostin 越高，氣道炎癥越重，F(xiàn)EV1%越低。臨床上對(duì)不能完成肺功能檢查的患兒可以縱向監(jiān)測(cè)其血清Periostin 水平變化來(lái)判斷氣道情況及治療效果。

綜上所述，雖然不同控制水平哮喘患兒血清Periostin 水平有差異，但因血清Periostin 水平受激素影響，不能單獨(dú)應(yīng)用血清Periostin 水平來(lái)判斷哮喘患兒疾病控制情況，臨床上可以將其與肺功能等其他指標(biāo)結(jié)合起來(lái)指導(dǎo)哮喘患兒的治療。