趙洪剛

(天津市紅橋醫(yī)院，天津 300131)

急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)是一種嚴(yán)重的冠心病類型，因持續(xù)心肌缺血所致的心肌細(xì)胞部分急性壞死，心電圖表現(xiàn)廣泛導(dǎo)聯(lián)ST段下降，無Q波出現(xiàn)，臨床上患者常表現(xiàn)為劇烈胸痛、心律失常、急性心力衰竭以及反映心肌損傷、缺血和壞死等一系列特征性的心電圖和心肌酶學(xué)變化[1]。大量研究已表明，大多數(shù)急性心肌梗死(95%以上)是由于冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊破裂、糜爛和出血，誘發(fā)血小板聚集，繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈管腔突發(fā)閉塞。近些年來，我國(guó)急性心梗的發(fā)病率也有所上升。治療急性心肌梗死，有效的抗血小板聚集是降低死亡率和改善預(yù)后的關(guān)鍵。替羅非班和拜阿司匹林已被證實(shí)是抑制血小板聚集的有效藥物，為探討兩藥聯(lián)用的臨床療效，將60例急性非ST段抬高型心肌梗死患者隨機(jī)分成三組，即替羅非班組、拜阿司匹林組和兩藥合用組，并比較三組的臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選擇2017年1月—2018年6月確診急性非ST段抬高型心肌梗死患者60例作為研究對(duì)象，發(fā)病時(shí)間1～24 h，心電圖檢查示廣泛導(dǎo)聯(lián)ST段下降，AVR導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，心肌酶指標(biāo)增高。按照TIMI危險(xiǎn)積分七個(gè)預(yù)測(cè)因子：①年齡≥ 65 歲;②至少存在三個(gè)冠心病危險(xiǎn)因素(家族史、糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、吸煙)；③冠脈狹窄顯著(已知冠脈狹窄≥ 50%)；④ST 段壓低；⑤嚴(yán)重心絞痛癥狀(24 h心絞痛≥ 2 次)；⑥7 d內(nèi)應(yīng)用過阿司匹林；⑦ 心肌酶升高 (CK-MB 和/或心肌特異性肌鈣蛋白)。出現(xiàn)上述每一個(gè)危險(xiǎn)因素積1分。病歷選擇納入標(biāo)準(zhǔn)為年齡<75歲，TIMI 危險(xiǎn)積分2分以上，為高危險(xiǎn)組和極高危險(xiǎn)組，三組患者均無出血性疾病病史，血小板及血凝檢查正常且無明顯合并癥。

1.2分組 將患者完全隨機(jī)化分為三組，基礎(chǔ)治療相同：① 替羅非班組(20例)應(yīng)用替羅非班，其中男性9例，女性11例，年齡57～73歲，平均64歲；② 拜阿司匹林組(20例)應(yīng)用拜阿司匹林，其中男性8例，女性12例，年齡54～71歲，平均65歲；③ 兩藥合用組(20例)，其中男性10例，女性10例，年齡55～68歲,平均66歲。三組患者分組在性別、年齡等一般資料上無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。對(duì)此研究患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.3治療方法 治療中替羅非班的用法為0.1 μg/kg·min-1持續(xù)泵入24～48 h；拜阿司匹林的用法為口服首劑300 mg，然后100 mg/次，1次/d。三組患者均根據(jù)病情加用β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、鈣拮抗劑、他汀類藥物等。

1.4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者用藥前后胸痛癥狀的緩解>70%，心電圖及心肌酶指標(biāo)變化進(jìn)行療效評(píng)定。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 根據(jù)患者用藥前后48 h內(nèi)胸痛癥狀的緩解>70%，心電圖缺血改善及心肌酶指標(biāo)下降進(jìn)行比較。兩藥合用組48 h內(nèi)胸痛癥狀的緩解>70%率，心電圖缺血改善率及心肌酶指標(biāo)下降率均顯著高于替羅非班組和拜阿司匹林組(均P<0.05)，且治療中未發(fā)現(xiàn)有出血傾向及明顯不良反應(yīng)。見表1。

表1 三組臨床療效比較 例(%)

2.2心臟不良事件及不良反應(yīng) 拜阿司匹林組中出現(xiàn)2例心力衰竭，2例頑固性缺血，心臟不良事件發(fā)生率為20%；替羅非班組中出現(xiàn)1例心力衰竭，2例頑固性缺血，心臟不良事件發(fā)生率為15%；兩藥合用組中出現(xiàn)1例心力衰竭，心臟不良事件發(fā)生率為5%。兩藥合用組心臟不良事件較單藥組下降，同另兩組對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05%)。兩藥合用組有2例出現(xiàn)牙齦出血，停藥后癥狀消失。

3 討論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，是指因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管腔變窄、血栓形成阻塞致心肌缺血、缺氧、甚至壞死的心臟疾病。在嚴(yán)重的致殘、致死性心血管疾病不良事件統(tǒng)計(jì)，75%以上是因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病所致[2]，其中以急性心肌梗死最為嚴(yán)重。急性心肌梗死(myocardialinfarction，AMI)主要是冠狀動(dòng)脈栓塞、炎癥、痙攣、冠脈口阻塞等原因?qū)е卵汗?yīng)急性減少或是中斷使心肌嚴(yán)重缺血的一類心肌壞死疾病[3]，冠狀動(dòng)脈閉塞，血流中斷，使部分心肌因嚴(yán)重的持久性缺血而發(fā)生局部壞死。在致命性胸痛中，急性心肌梗死是常見的類型，極易導(dǎo)致猝死、惡性心律失常、心源性休克或心衰等，嚴(yán)重影響患者愈后，甚至可能會(huì)威脅患者生命，猝死率高[4]。臨床按心電圖分型為ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死。急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)可由多種病因?qū)е?，其中冠狀?dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展、血小板聚集、血栓形成等是主要致病因素，臨床上有劇烈而較持久的胸骨后疼痛，發(fā)熱、白細(xì)胞增多、紅細(xì)胞沉降率加快，血清心肌酶活力增高及進(jìn)行性心電圖變化，可發(fā)生心律失常、休克或急性循環(huán)功能障礙以及反映心肌損傷、缺血和壞死等一系列特征性的心電圖改變，需要得到及時(shí)有效救治。NSTEMI病理表現(xiàn)主要為冠脈粥樣硬化斑塊，斑塊的不穩(wěn)定性表現(xiàn)為脂質(zhì)核心飽滿，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，血小板黏附、聚集、釋放和外源性凝血系統(tǒng)激活，纖維蛋白形成致微血栓形成，心肌冠脈管腔不完全阻塞，血流突然減少，導(dǎo)致微小心肌損傷[5]。

替羅非班是非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體可逆性拮抗劑。纖維蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合是血小板聚集的最終共同通路，血小板活化誘導(dǎo)GPⅡb/Ⅲa受體發(fā)生構(gòu)象變化，使受體與纖維蛋白原的親和力增強(qiáng)，結(jié)合的纖維蛋白原可使血小板發(fā)生交聯(lián)致血小板聚集。血小板與冠狀血管內(nèi)皮以復(fù)雜的方式互相作用，血小板產(chǎn)生的血栓素A2是一種促血小板聚集和具有血管收縮作用的物質(zhì)，正常內(nèi)皮釋放具有抗凝聚和血管舒張作用的前列腺素(前列腺素Ⅰ2)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)和內(nèi)皮細(xì)胞衍生的舒張因子。急性非ST段心肌梗死是由于血小板聚集引發(fā)越來越重的心肌缺血，局部血栓素A2和血清素(5-羥色胺)積聚，以及內(nèi)皮衍生的血管舒張因子和血小板聚集抑制劑的局部濃度降低，而產(chǎn)生冠狀動(dòng)脈收縮所致。急性非ST段抬高心梗冠脈斑塊破裂發(fā)生凝血、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合時(shí)，血小板發(fā)生大量聚集，替羅非班可快速阻斷和抑制血小板聚集[6]，使出血時(shí)間延長(zhǎng)，阻斷形成血栓及縮小血栓形成的大小，有效抑制多種刺激因素誘發(fā)的血小板聚集，恢復(fù)冠脈血流，提高心肌再灌注[7]。在增加內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的擴(kuò)血管效應(yīng)，增強(qiáng)心肌細(xì)胞水平再灌注及改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)[8]等方面，替羅非班都起到很大作用，且對(duì)腎功能影響小，輕至中度腎功能不全患者都有很好的耐受性[9]。應(yīng)用替羅非班不會(huì)增加急性心肌梗死患者臟器出血的幾率，安全可靠，合并糖尿病的患者加用替羅非班，其死亡率較安慰劑組和對(duì)照組可降低26%[10]。急性非Q波心梗的主要病因是動(dòng)脈斑塊破裂后血栓形成致冠脈急性閉塞，替羅非班可以迅速且可逆地抑制血小板聚集，并可穿透血小板-纖維蛋白血栓[11]。替羅非班抗血小板作用穩(wěn)定，起效快，對(duì)血小板聚集通路有很強(qiáng)抑制作用，有效阻止血小板聚集，達(dá)到抗血栓作用，已被多個(gè)指南推薦應(yīng)用于急性非Q波心梗的抗血小板治療。多個(gè)權(quán)威研究表明，替羅非班可減少心臟血栓性疾病和慢血流現(xiàn)象的出現(xiàn)，對(duì)患者預(yù)后有很大改善作用[12]。替羅非班對(duì)急性非ST段抬高心梗心肌血流的改善、梗死范圍的縮小、心肌重塑的抑制、心功能的改善及抑制血小板活化分泌5-羥色胺(5-HT)，緩解微循環(huán)痙攣都起到很大作用[13]。

拜阿司匹林在循證醫(yī)學(xué)中已明確肯定了在急性心肌梗死治療及預(yù)防上的作用，是治療NSTEMI的重要藥物，能夠和環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)結(jié)合，出現(xiàn)不可逆的乙?；瑢?dǎo)致環(huán)氧化酶失活，從而抑制血小板聚集[14]。拜阿司匹林作用機(jī)制廣泛而復(fù)雜，研究表明，除以上作用外還通過其他很多途徑發(fā)揮抗血小板作用[15]，主要還有：①可通過調(diào)節(jié)一氧化氮的合成改善血管舒縮活性，抑制血小板聚集的進(jìn)展；②可以抑制ox-LDL刺激內(nèi)皮細(xì)胞炎癥蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮抗氧化的作用；③還可在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控多種促炎因子的表達(dá)，從而發(fā)揮抗血小板的作用。拜阿司匹林可減少冠脈內(nèi)血栓的形成，從而改善AMI患者的短期和長(zhǎng)期預(yù)后[16]，在急性非ST段抬高型心肌梗死治療中起到重要作用。

替羅非班和拜阿司匹林在抑制血小板聚集上起到協(xié)同作用，對(duì)NSTEMI的患者，在使用拜阿司匹林的基礎(chǔ)上，加用靜脈替羅非班可快速抑制血小板聚集、松解梗塞相關(guān)動(dòng)脈內(nèi)血栓、改善心肌組織再灌注水平、增加心梗相關(guān)動(dòng)脈血流、改善心臟功能，有效緩解NSTEMI癥狀，且治療效果明顯優(yōu)于單用其中一種藥物，未出現(xiàn)嚴(yán)重出血傾向和其他不良反應(yīng)，可見兩藥合用治療急性非ST段抬高型心肌梗死安全有效，可在臨床治療上推廣。