馬喜迎　甘昭平

摘要：目的 觀察血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療結(jié)核性胸膜炎（TBP）胸膜增厚的臨床療效，探討可能的作用機制。方法 采用隨機數(shù)字表法將150例TBP胸膜增厚患者分為試驗組和對照組各75例，共脫落11例，最終試驗組71例，對照組68例。對照組予常規(guī)短程強化抗結(jié)核化療方案+胸腔穿刺抽中-大量積液，試驗組在對照組治療基礎(chǔ)上予血府逐瘀湯，每次150 mL，每日3次口服。2組均連續(xù)治療2個月。觀察2組中醫(yī)癥狀評分、胸水引流量、胸膜厚度、胸水消失時間、胸水指標及臨床療效。結(jié)果 試驗組胸水引流量、胸膜厚度、胸水消失時間均低于對照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后發(fā)熱、咳嗽、氣促、胸脅痛評分明顯改善（P<0.05）；試驗組治療后發(fā)熱、咳嗽、氣促、胸脅痛評分低于對照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后胸水腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、纖維蛋白原（FIB）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、腺苷脫氨酶（ADA）水平下降（P<0.05）；試驗組治療后胸水TNF-α、FIB、TGF-β1、ADA水平低于對照組（P<0.05）。試驗組總有效率為97.2%（69/71），對照組為88.2%（60/68），2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法可有效緩解TBP胸膜增厚患者的臨床癥狀，提高臨床療效，其機制可能與降低胸腔積液中TNF-α、FIB、TGF-β1水平相關(guān)。

關(guān)鍵詞：結(jié)核性胸膜炎；胸膜增厚；血府逐瘀湯；西醫(yī)常規(guī)療法；臨床研究

中圖分類號：R259.217 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2019）03-0020-05

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of Xuefu Zhuyu Decoction combined with conventional Western medicine for tuberculous pleurisy （TBP） and pleura thickness； To explore the possible mechanism. Methods Totally 150 cases of TBP and pleura thickness were divided into the experiment group and control group according to random number table method， with 75 cases in each group. 11 cases were lost. In the end， 71 cases were treated in the experiment group and 68 cases in the control group. The control group received conventional short-course intensive anti-tuberculosis chemotherapy + thoracentesis medium to large amount of effusion， while the experiment group was given Xuefu Zhuyu Decoction on the basis of the control group， 150 mL each time， three times a day， orally. The treatment for both groups lasted for two months. TCM syndrome scores， pleural drainage volume， pleural thickness， pleural effusion duration， pleural effusion index and clinical efficacy of the two groups were observed. Results The pleural drainage volume， pleural thickness and pleural effusion duration in the experiment group were lower than those in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the scores of fevers， cough， shortness of breath and thoracicgia were significantly improved after treatment in the two groups （P<0.05）； The scores of fevers， cough， shortness of breath and thoracicgia in the experiment group were lower than those in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the levels of pleural effusion tumor necrosis factor-α （TNF-α）， fibrinogen （FIB）， transforming growth factor-β1 （TGF-β1） and adenosine deaminase （ADA） decreased after treatment in both groups （P<0.05）； The levels of TNF-α， FIB， TGF-β1 and ADA in the pleural effusion of the experiment group were lower than those of the control group （P<0.05）. The total effective rate was 97.2% （69/71） in the experiment group and 88.2% （60/68） in the control group， with statistical significance （P<0.05）. Conclusion Xuefu Zhuyu Decoction combined with conventional Western medicine can effectively alleviate the clinical symptoms of patients with TBP and pleural thickness and improve clinical efficacy. The mechanism may be related to reducing the levels of TNF-α， FIB and TGF-β1 in pleural effusion of patients.

Keywords： tuberculous pleurisy； pleura thickness； Xuefu Zhuyu Decoction； conventional Western medicine； clinical study

胸膜增厚是結(jié)核性胸膜炎（tuberculous pleurisy，TBP）常見并發(fā)癥，若未及時治療，可對患者肺功能造成嚴重影響，致殘率明顯增高[1]。目前，西醫(yī)治療以抗結(jié)核、糖皮質(zhì)激素、胸腔置管引流為主，可在一定程度上緩解患者臨床癥狀。但單純西藥治療療程長，部分患者出現(xiàn)激素和抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)[2-3]。中醫(yī)藥治療TBP具有一定臨床療效[4-6]。筆者采用血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療TBP，觀察其臨床療效及對胸腔積液指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月-2017年12月本院中西醫(yī)結(jié)合科TBP合并胸膜增厚患者150例，采用隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組各75例。脫落11例。試驗組71例，其中男44例，女27例；年齡22～60歲，平均（40.92±5.87）歲；病程2～7 d，平均（4.43±1.52）d；胸水量分級：少量0例，中量58例，大量13例。對照組68例，其中男性38例，女性30例；年齡22～60歲，平均（41.25±5.98）歲；病程2～7 d，平均（47.58±1.47）d；胸水量分級：少量0例，中量56例，大量12例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審查批準（20160125）。

1.2 西醫(yī)診斷標準

參照《肺結(jié)核門診診療規(guī)范（2012年版）》[7]制定TBP診斷標準，胸水彩超定位提示胸水中量（液體上緣達第四前肋以上）到大量（液體上緣達第二前肋以上）[8]，胸膜活檢發(fā)現(xiàn)有結(jié)核病理改變，胸水檢查為滲出液，抗結(jié)核治療有效。

1.3 中醫(yī)辨證標準

參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[9]制定飲停胸脅證辨證標準。主癥：發(fā)熱、胸脅痛；次癥：氣促、咳嗽，不可平臥，納差；舌脈：舌淡，苔白，脈沉弦。

1.4 納入標準

①符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；②患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書；③未形成包裹性胸腔積液。

1.5 排除標準

①合并嚴重的心腦血管疾病或肝、腎等重要臟器損傷，及神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、免疫缺陷病者；②病程>14 d；③妊娠期或哺乳期婦女；④對本研究所用藥物過敏者；⑤不可耐受胸腔穿刺引流術(shù)者、未遵醫(yī)囑服藥、臨床資料不完整者。

1.6 治療方法

2組治療期間行常規(guī)肝腎功能檢測，參照《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南》[10]標準予西醫(yī)常規(guī)療法。常規(guī)短程強化抗結(jié)核化療方案2HRZE/4HR：若體質(zhì)量≤50 kg，予異煙肼（H）0.3 g+利福平（R）0.45 g+乙胺丁醇（E）0.75 g+吡嗪酰胺（Z）1.0 g（每次0.5 g，每日2次）；若體質(zhì)量>50 kg，予異煙肼（H）0.3 g+利福平（R）0.6 g+乙胺丁醇（E）1.0 g+吡嗪酰胺（Z）1.5 g（每次0.5 g，每日3次）；醋酸潑尼松30 mg，每日清晨口服，每周遞減5 mg，6周減完；胸腔穿刺抽中-大量積液，每次抽液量≤600 mL，每周2～3次。

試驗組在常規(guī)療法基礎(chǔ)上予血府逐瘀湯加減（川牛膝20 g、當歸15 g、桃仁15 g、生地黃10 g、枳殼15 g、赤芍15 g、紅花15 g、柴胡15 g、桔梗10 g、甘草6 g，本院藥劑科提供飲片并嚴格按照中藥煎煮法煎煮），每次150 mL，三餐后溫服。

2組均連續(xù)治療2個月。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫(yī)癥狀評分

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]，于治療前后對發(fā)熱、胸脅痛、氣促、咳嗽進行評分。根據(jù)癥狀無、輕、中、重，分別計0、1、2、3分。

1.7.2 胸水引流量、胸膜厚度、胸水消失時間

于治療后采用彩超測量胸膜厚度，取3個不同部位測量后取平均值，以mm為單位；記錄胸水引流量、胸水消失時間。

1.7.3 胸水指標

于治療前后自胸腔引流管抽胸水10 mL，3000 r/min離心10 min，收集上清液，-20 ℃低溫保存待測，30 min內(nèi)統(tǒng)一檢測。①使用本院AU5400型全自動生化分析儀（日本Olympus公司），采用酶顯色法檢測胸腔積液腺苷脫氨酶（ADA），嚴格按照試劑盒（北京利德曼生化技術(shù)有限公司）說明書操作。②ELISA檢測胸水腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、纖維蛋白原（FIB）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）含量，嚴格按照試劑盒（武漢博士德公司）說明書操作。

1.8 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]制定療效標準。臨床控制：臨床癥狀基本消失，癥狀積分減少率≥95%；顯效：臨床癥狀明顯改善，70%≤癥狀積分減少率<95%；有效：臨床癥狀有好轉(zhuǎn)，30%≤癥狀積分減少率<70%；無效：臨床癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，甚或加重，癥狀積分減少率<30%。癥狀積分減少率（%）=（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%。

1.9 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析。符合正態(tài)分布和方差齊性的計量資料以—x±s表示，進行方差分析，不符合正態(tài)分布的采用非參數(shù)檢驗，療效組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組胸水引流量、胸膜厚度、胸水消失時間比較

試驗組胸水引流量、胸膜厚度、胸水消失時間均低于對照組（P<0.05），見表1。

2.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較

與本組治療前比較，2組治療后發(fā)熱、胸脅痛、氣促、咳嗽評分降低（P<0.05）；2組治療后比較，試驗組上述評分低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組治療前后胸水炎癥因子、纖維蛋白原比較

與本組治療前比較，2組治療后胸水TNF-α、FIB、TGF-β1水平下降（P<0.05）；2組治療后比較，試驗組胸水TNF-α、FIB、TGF-β1水平低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組治療前后胸水腺苷脫氨酶水平比較

與本組治療前比較，2組治療后胸水ADA水平下降（P<0.05）；2組治療后比較，試驗組胸水ADA水平低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 2組臨床療效比較

試驗組總有效率為97.2%（69/71），對照組為88.2%（60/68），2組比較差異有統(tǒng)計學意義（Z=-1.986，P=0.047），見表5。

3 討論

TBP主要發(fā)病機制是以殺傷性T細胞及單核巨細胞活化為主的免疫反應(yīng)[12]。研究表明，該病早期有效干預(yù)可完全臨床治愈，但病情嚴重者纖維蛋白沉積于胸膜上，如有膠原沉積和血管長入，可出現(xiàn)胸膜炎合并胸膜粘連肥厚，嚴重者導致纖維化[13-14]。抗結(jié)核藥是西醫(yī)治療TBP的常規(guī)方案，但在一定程度上并未解決后期胸膜增厚、纖維化等難治性問題，且藥物帶來的不良反應(yīng)嚴重影響患者的生存質(zhì)量。

TBP屬中醫(yī)學“懸飲”范疇。中醫(yī)學認為，懸飲在發(fā)生發(fā)展過程中可出現(xiàn)邪犯胸脅證、飲停胸脅證、絡(luò)氣不和證和陰虛內(nèi)熱證[15]。本課題組在長期臨證中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者就診時已經(jīng)處于飲停胸脅證或絡(luò)氣不和證，臨床表現(xiàn)為“水瘀互結(jié)”，且由于未規(guī)范治療已形成包裹性胸腔積液伴胸膜增厚。根據(jù)《讀醫(yī)隨筆》中“津液為火灼竭，則血行愈滯”津虧致血瘀的機理和纖維化的病理學形態(tài)學改變，胸膜增厚符合中醫(yī)“癥瘕”的認識，故以活血化瘀為基本治法。血府逐瘀湯為活血散瘀、止痛行氣經(jīng)典方。方中赤芍散瘀止痛，川芎活血通絡(luò)，桃仁、紅花祛瘀通經(jīng)止痛；配合當歸、生地黃活血養(yǎng)血，使瘀血去而不傷正；柴胡升陽疏肝，枳殼破氣散結(jié)，二藥相伍可增強疏肝理氣之效，使氣行則血行；桔梗入肺經(jīng)，載藥上行，使藥力發(fā)揮于胸，又能開胸膈滯氣，宣通氣血，有助于血府瘀血的化與行，與枳殼、柴胡同用，增強開胸散結(jié)之功；川牛膝引血下行，與桔梗配伍一升一降，使氣血更易運行；甘草緩急，通百脈以調(diào)和諸藥。全方共奏活血化瘀之功效。張志杰等[16]采用活血化瘀湯聯(lián)合西藥治療TBP胸膜增厚患者，可有效抑制機體炎性反應(yīng)，減少纖維蛋白產(chǎn)生，降低藥物對肝腎功損傷，有效抑制胸膜肥厚改變。

TNF-α為單核巨噬細胞活化引起的炎性反應(yīng)，可加重胸膜增厚[17]；TGF-β1是具有多種功能的蛋白肽，廣泛存在于機體，是參與慢性纖維化的一種關(guān)鍵物質(zhì)，為機體重要的免疫調(diào)節(jié)因子，對于誘導及維持炎癥反應(yīng)具有重要意義，對于診斷TBP具有高度的敏感性及特異性[18]。FIB與胸膜增厚關(guān)系密切，炎性反應(yīng)可致胸膜間皮細胞增生，導致大量FIB滲出[19]。本研究顯示，TBP患者胸腔積液中TNF-α、TGF-β1、FIB明顯增高，試驗組治療后TNF-α水平降低，從而抑制FIB及TGF-β1滲出，緩解胸膜纖維化進展，改善臨床癥狀。

自1978年ADA首次被報道用于TBP的診斷后，ADA在結(jié)核病臨床診斷中越來越得到重視[20]。ADA主要存在于機體淋巴細胞中，參與組織免疫和嘌呤核苷的分解，TBP時在胸膜腔局部結(jié)核桿菌刺激淋巴細胞數(shù)目增加，導致ADA活性增強。本研究顯示，試驗組可明顯降低胸水中ADA活性。

綜上所述，血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法可明顯減輕TBP胸膜增厚患者機體炎性反應(yīng)，抑制纖維蛋白滲出，從而抑制胸膜肥厚，控制臨床癥狀，提高臨床療效。

參考文獻：

[1] KIM M C， KIM S M， LEE S O， et al. A diagnostic algorithm for tuberculous pleurisy using the ELISPOT assay on peripheral blood and pleural effusion[J]. Infect Dis （Lond），2016，48（9）：688-694.

[2] KAWAGUCHI T， ODA K， KIDO T， et al. Bilateral tuberculous pleurisy with subsequent upper lobe predominant pulmonary fibrosis mimicking pleuroparenchymal fibroelastosis[J]. Intern Med，2018， 57（1）：85-89.

[3] 唐先梅，趙英仁，江自成，等.新方法初治結(jié)核性胸膜炎的療效觀察[J].中國感染控制雜志，2018，17（1）：52-55.

[4] 王濤，田彥卿，王岫崢，等.加味升降散對飲停胸脅型結(jié)核性胸膜炎的療效及對患者胸腔積液ADA，免疫功能，T淋巴細胞及炎癥因子水平的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2018，24（1）：169-173.

[5] 龔惠莉，張燕玲，吳國強，等.逐飲活血方劑聯(lián)合西藥治療結(jié)核性胸膜炎的臨床研究[J].中國醫(yī)藥導報，2016，13（12）：173-176.

[6] 張偉，董洪珍，肖曼，等.活血化瘀法對結(jié)核性胸膜炎患者中醫(yī)證候療效及肺功能的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2013，22（10）：1763-1764.

[7] 中華人民共和國衛(wèi)生部.肺結(jié)核門診診療規(guī)范（2012年版）[J].中國醫(yī)學前沿雜志（電子版），2013，5（3）：73-75.

[8] 屈清，黃毅.結(jié)核性胸膜炎臟層胸膜增厚的超聲表現(xiàn)及臨床價值[J].延安大學學報：醫(yī)學科學版，2017，15（1）：46-48.

[9] 國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標準[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2012：1005-1041.

[10] 中國疾病控制中心.中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：26-37.

[11] 中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導原則：第一輯[M].北京：1993：54-58.

[12] 張艷，鄭建，黃捷暉，等.胸腔鏡下結(jié)核性胸膜炎胸膜粘連程度的判定及相關(guān)因素分析[J].南京醫(yī)科大學學報：自然科學版，2012，32（10）：1422-1425.

[13] 廖紅保，陳芳.腹水型晚期血吸蟲病合并結(jié)核性胸膜炎15例臨床分析[J].中國血吸蟲病防治雜志，2016，28（3）：343-344.

[14] XIE S S， LU L， LI M， et al. The efficacy and safety of adjunctive corticosteroids in the treatment of tuberculous pleurisy：a systematic review and meta-analysis[J]. Oncotarget，2017，8（47）：83315-83322.

[15] 張偉，肖曼，董洪珍，等.結(jié)核性胸膜炎中醫(yī)證候分布與胸水B超相關(guān)性探討[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報，2013，15（12）：35-36.

[16] 張志杰，曹培謙.中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)核性胸膜炎胸膜增厚臨床研究[J].中醫(yī)學報，2017，32（8）：1547-1550.

[17] LEE M H， NAHM C H， CHOI J W. Thrombin-antithrombin Ⅲ complex， proinflammatory cytokines， and fibrinolytic indices for assessing the severity of inflammation in pleural effusions[J]. Ann Clin Lab Sci，2010，40（4）：342-347.

[18] 陳敏，賴天文，陳衡華，等.結(jié)核性胸膜炎內(nèi)科胸腔鏡下表現(xiàn)及其診斷價值[J].臨床肺科雜志，2013，18（6）：1064-1065.

[19] 張偉，董洪珍，謝慧文，等.活血化瘀法治療結(jié)核性胸膜炎患者胸膜增厚的療效觀察[J].廣州中醫(yī)藥大學學報，2013，30（3）：302-304.

[20] 彭衛(wèi)平，王小娟.胸腔積液ADA、IFN-γ聯(lián)合檢測在結(jié)核性胸膜炎診斷中的意義[J].山東醫(yī)藥，2015，55（25）：56-57.

（收稿日期：2018-08-28）

（修回日期：2018-09-21；編輯：季巍?。?/p>