李鵬杰　鄧毅　曼瓊　楊秀娟　楊志軍

摘要：甘草具“解百草毒”之功，常在組方中起解毒、調(diào)和諸藥的作用。中醫(yī)藥現(xiàn)代研究應(yīng)用中，甘草解毒作用研究顯得尤為重要。本文歸納甘草解毒古籍記載，并從解毒作用、解毒機(jī)制方面對(duì)相關(guān)現(xiàn)代研究進(jìn)行整理，為甘草解毒后續(xù)研究及應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：甘草；解毒；機(jī)制；綜述

中圖分類(lèi)號(hào)：R284 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2019）03-0137-04

Abstract： Glycyrrhizae Radix et Rhizoma has the function of “detoxification for hundreds of herbs”， and often plays the role of detoxification and harmonization of various medicines in the formulated prescriptions. Study on detoxification effect of Glycyrrhizae Radix et Rhizoma has played an increasingly important role in modern research and application of TCM. This article summarized records about detoxification effect of Glycyrrhizae Radix et Rhizoma in ancient books， and combed relevant modern research from the aspects of detoxification effects and mechanism， with a purpose to provide references for further research and application of detoxification effect of Glycyrrhizae Radix et Rhizoma.

Keywords： Glycyrrhizae Radix et Rhizoma； detoxification； mechanism； review

甘草為豆科植物烏拉爾甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、光果甘草Glycyrrhiza glabraL.或脹果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.的干燥根及根莖。主要來(lái)源于內(nèi)蒙古、甘肅、新疆等地，具有補(bǔ)氣、解毒、祛痰、止咳、清熱、止痛等功效[1]。

《藥治通法補(bǔ)遺》認(rèn)為“是藥三分毒”。藥可以分為解藥和毒藥?！岸舅帯倍肿钤缬涊d于《周禮·天官記》“聚毒藥以共醫(yī)事”。在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，毒藥有兩方面：一是毒藥，二是解藥。一些藥物服用之后出現(xiàn)呼吸急促，惡心，甚至導(dǎo)致死亡，這些認(rèn)為是毒藥。若將有毒藥物應(yīng)用中醫(yī)“以毒攻毒”的原理治療疾病，便被認(rèn)為是解藥。甘草具有“解百草毒”的美名。古人常用甘草汁炮制川烏、半夏等有毒中藥，在烏頭湯等復(fù)方中加入甘草，以降低或消除其毒性；現(xiàn)代臨床應(yīng)用甘草拮抗某些化學(xué)藥物的毒性，如抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥等[2]；還可治療重金屬中毒，如砷、鉛等。藥理學(xué)研究表明，甘草減毒的物質(zhì)基礎(chǔ)為甘草甜素、甘草次酸等成分[3-5]。本文就甘草解毒的應(yīng)用及機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 甘草解毒的古籍記載

《本草經(jīng)》記載“甘草得中和之性，有調(diào)補(bǔ)之功，故毒藥得之解其毒，剛藥得之和其性，表藥得之助其外，下藥得之緩其速。隨氣藥入氣，隨血藥入血，無(wú)往不可，故稱(chēng)國(guó)老”?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》曰：“堅(jiān)筋骨，長(zhǎng)肌肉，倍力，金瘡尰，解毒?！薄侗静菥V目》載“解百藥毒，為九土之精，安和七十二種石，一千二百種草”?！毒霸廊珪?shū)本草正》云：“甘草味至甘，得中和之性，有調(diào)補(bǔ)之功，故毒藥得之解其毒?！薄侗静菝审堋份d甘草與黑豆煮汁服，可治飲饌、砒中毒；《圣濟(jì)總錄》載甘草與貝子、胡粉制成散劑沖服，可治食諸菜蕈菌中毒；《證治準(zhǔn)繩》中提及甘草和白礬、延胡索聯(lián)用，可解中藥毒；《?溪秘傳簡(jiǎn)驗(yàn)方》記載甘草單用治蛇毒等。綜上，甘草解毒在古代主要用于解蕈菌中毒、蛇毒、砒中毒及有毒中藥等。

2 甘草解毒的現(xiàn)代應(yīng)用

2.1 對(duì)藥物的解毒作用

2.1.1 中藥

甘草解有毒中藥的應(yīng)用，主要體現(xiàn)對(duì)體外檢測(cè)有毒中藥有毒成分的變化和體內(nèi)對(duì)肝、腎等臟腑的影響。

通過(guò)采用HPLC和HPLC-質(zhì)譜法檢測(cè)附子甘草配伍合煎劑及單煎劑中化合物的變化，與單煎劑相比，合煎劑中甘草苷、甘草酸、烏頭堿等含量均有所下降[6-7]。郭玉巖等[8]采用超高效液相色譜-質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)馬錢(qián)子單劑量和配伍甘草馬錢(qián)子堿、士的寧的含量，發(fā)現(xiàn)配伍甘草的馬錢(qián)子堿、士的寧的含量均低于馬錢(qián)子單劑量組的含量，推斷甘草能降低馬錢(qián)子堿、士的寧等的煎出率，降低馬錢(qián)子堿的峰濃度和半衰期，緩解馬錢(qián)子的毒性[9-12]。通過(guò)建立人體結(jié)腸腺癌細(xì)胞單層細(xì)胞模型，進(jìn)一步研究馬錢(qián)子與甘草苷合用對(duì)馬錢(qián)子堿、士的寧吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)，含甘草苷的組對(duì)馬錢(qián)子堿、士的寧的轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，使體內(nèi)馬錢(qián)子堿含量降低[13-14]。馬致潔等[15]通過(guò)大鼠給藥雷公藤單劑量組、配伍甘草組，檢查肝組織病理形態(tài)等變化，發(fā)現(xiàn)雷公藤單劑量組對(duì)肝組織損傷比配伍甘草組損傷嚴(yán)重。范金晶等[16]通過(guò)大鼠灌胃黃藥子單煎劑組、甘草合煎劑組，觀察大鼠腎臟形態(tài)，發(fā)現(xiàn)單煎劑組對(duì)腎臟形態(tài)破壞程度均比合煎劑組嚴(yán)重。

2.1.2 西藥

甘草對(duì)西藥的解毒主要集中于抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥等。閆玉蘭等[17]采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，通過(guò)給予異甘草酸鎂和谷胱甘肽對(duì)鉑類(lèi)、嘧啶類(lèi)等化療藥物引起肝損傷的比較，得知異甘草酸鎂能降低初治胃腸道腫瘤患者化療后肝功能的指標(biāo)性成分，對(duì)肝臟起到保護(hù)作用。何華等[18-19]研究甘草提取物對(duì)抗阿霉素心臟毒性影響，發(fā)現(xiàn)甘草能降低阿霉素引起的機(jī)體活性成分，恢復(fù)機(jī)體生理正常。

2.2 重金屬

甘草解重金屬毒性的報(bào)道較少。劉秀英等[20-21]研究鎘中毒對(duì)腎損害和肝損傷，發(fā)現(xiàn)甘草甜素能延緩、降低鎘中毒大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶的升高，顯著減輕肝細(xì)胞腫脹、壞死及肝線(xiàn)粒體、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)病變程度，明顯減少染鎘在肝臟的蓄積，顯著提高肝內(nèi)誘導(dǎo)的金屬硫蛋白量，此過(guò)程可能與其減少染鎘初期鎘在肝臟的蓄積及誘導(dǎo)金屬硫蛋白有關(guān)。

2.3 農(nóng)藥

甘草解農(nóng)藥毒，主要用于解有機(jī)磷等農(nóng)藥的毒性。陳國(guó)杰等[22]利用大黃、芒硝、甘草三者導(dǎo)瀉、解毒、保護(hù)胃腸黏膜等藥理作用以及三者有效成分與百草枯在體內(nèi)的代謝反應(yīng)，恢復(fù)肺的功能，取得顯著效果。張偉等[23]通過(guò)建立急性腎損傷大鼠動(dòng)物模型，分別灌胃百草枯、百草枯+甘草酸二銨，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予甘草酸二銨的腎組織形態(tài)較單給予百草枯的形態(tài)損傷減輕，死亡率降低。

2.4 食物

甘草解食物中毒的現(xiàn)代研究較少。張翔等[24]研究食物玉米發(fā)霉導(dǎo)致的中毒，通過(guò)給予甘草綠豆解毒湯治療，使牛的心律恢復(fù)正常，具有顯著的效果。還有通過(guò)服用甘草，對(duì)烏桕、山荔枝、不潔肉食等中毒起到明顯的解毒作用。

3 甘草解毒的機(jī)制研究

3.1 與毒物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)

甘草在體內(nèi)、外均可與毒物發(fā)生反應(yīng)。劉建群等[25]采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用檢測(cè)雷公藤甲素和雷公藤內(nèi)酯酮體的代謝產(chǎn)物，推斷甘草能加快體內(nèi)的氧化反應(yīng)和羥基化反應(yīng)，從而降低毒性。楊明等[26]認(rèn)為甘草中酸性成分及含羥基成分與附子中二萜類(lèi)雙酯型生物堿發(fā)生沉淀反應(yīng)和絡(luò)合反應(yīng)，降低生物堿含量和體內(nèi)代謝，增強(qiáng)心肌細(xì)胞Na+-K+-ATP酶的活性，抑制心肌細(xì)胞Na+通道的開(kāi)放，恢復(fù)心律正常。

3.2 腎上腺皮質(zhì)激素樣作用

甘草腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，主要通過(guò)抗炎、提高機(jī)體對(duì)毒物耐受性而解毒。卓實(shí)等[27]發(fā)現(xiàn)川楝素能改變肝臟中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）等含量，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素（IL）-6的升高，甘草可以修復(fù)TNF-α、IL-6等因子及恢復(fù)指標(biāo)含量的變化，對(duì)抗肝勻漿中谷胱甘肽（GSH）的降低，緩解川楝子的肝毒性。此外，通過(guò)檢測(cè)血清中的AST、ALT、血清肌酐、尿素等指標(biāo)性成分及IL-1β、IL-6等因子變化，判斷甘草炮制雷公藤可降低環(huán)氧二萜酯類(lèi)化合物，減輕雷公藤的毒性[28]。

3.3 調(diào)節(jié)肝臟P-450酶系，抑制毒物活化，誘導(dǎo)毒物代謝

毒物在體內(nèi)代謝分為Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝，Ⅰ相代謝通過(guò)氧化、還原等反應(yīng)使非極性脂溶性化合物變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性較低的代謝物，Ⅱ相代謝通過(guò)糖苷結(jié)合、硫酸化等反應(yīng)將內(nèi)源性極性小分子物質(zhì)經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合到外源物質(zhì)，生成外源物的非活性形式，從而促進(jìn)體外排泄[29-30]。目前研究表明，Ⅱ相代謝酶組成型雄甾烷受體、孕烷受體、糖皮質(zhì)激素受體、芳香烴受體、核因子E2 P45、相關(guān)因子2（Nrf2）及過(guò)氧化酶體增值物活化受體（PPAR）等的調(diào)節(jié)。核受體對(duì)酶誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄有靶基因、順式作用元件、配體、受體、輔因子等參與其中[31-32]。甘草及其有效成分可誘導(dǎo)Ⅰ相解毒酶細(xì)胞色素P450酶系（CYP1A1、CYP3A4）上調(diào)和降低活性氧水平，并可通過(guò)調(diào)控Nrf2抗氧化反應(yīng)元件信號(hào)通路，同時(shí)Ⅱ相解毒酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體G蛋白耦聯(lián)受體在去除毒代謝物和排泄等方面起著重要的作用，并且協(xié)同作用密切，加強(qiáng)毒物的外排[33-35]。

苗瀟磊等[36]通過(guò)采用Trizol法提取RNA，發(fā)現(xiàn)次烏頭堿、甘草苷合用可降低次烏頭堿誘導(dǎo)的CYP3A1、CYP3A2、CYP2C7和CYP2C11等活性。邢盼盼等[37]通過(guò)定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)及酶標(biāo)儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，配伍甘草苷、甘草次酸，使肝臟中CYP3A1、CYP1A2、CYP2E1、CYP2C11等氧化酶的mRNA表達(dá)及活性恢復(fù)正常，降低馬錢(qián)子的毒性作用。

卜曉芬等[38]通過(guò)建立酒精性脂肪肝肝細(xì)胞模型，研究甘草甜素解酒精中毒的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)酒精能引起脂肪肝肝細(xì)胞中三酰甘油（TG）水平升高，ALT、AST泄漏量增多，核受體超家族轉(zhuǎn)錄因子y、“堿性螺旋-環(huán)-螺旋-亮氨酸拉鏈”結(jié)構(gòu)的核轉(zhuǎn)錄因子1及固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白裂解激活蛋白的表達(dá)升高，而甘草甜素能有效恢復(fù)TG水平，減少AST、ALT泄漏量，下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子和蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)酒精性脂肪肝肝細(xì)胞的改變，推斷為甘草解酒毒的機(jī)制。

華碧春等[39]研究甘草解黃藥子甲素、乙素、丙素所引起的肝毒性，發(fā)現(xiàn)黃藥子中的有效成分使機(jī)體ALT、ALP、AST等含量升高，注射甘草水煎液，抑制細(xì)胞色素P450、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）等的活性。

3.4 誘導(dǎo)P-糖蛋白表達(dá)和功能

李瑩等[40-41]通過(guò)采用氣相色譜-質(zhì)譜法檢測(cè)四逆湯和缺甘草四逆湯大鼠血漿中內(nèi)源性代謝物變化和對(duì)心肌缺血再灌注模型損傷H9c2心肌細(xì)胞的調(diào)亡程度，推斷甘草能回調(diào)氨基酸，如亮氨酸、異亮氨酸等，使機(jī)體脂質(zhì)代謝、糖酵解、三羧酸循環(huán)等代謝紊亂恢復(fù)正常，達(dá)到降低附子毒性的作用。

3.5 藥理作用對(duì)抗或緩解中毒癥狀

通過(guò)甘草解痙、抗心律失常和神經(jīng)保護(hù)等藥理作用對(duì)抗或緩解中毒癥狀。甘草黃酮能使烏頭堿誘導(dǎo)的心律潛伏期延長(zhǎng)并減少心律失常的作用時(shí)間，對(duì)烏頭堿誘發(fā)的心律失常有明顯的拮抗作用，從而起減毒的作用。劉巧云等[42]從細(xì)胞層面對(duì)次烏頭堿配伍不同濃度甘草苷、甘草次酸研究，與次烏頭堿組相比，苷烏組、低酸烏組、中酸烏組、低酸苷烏組、中酸苷烏組引起細(xì)胞活力和OD值上升，提高SOD對(duì)O2-的能力，增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力，降低次烏頭堿對(duì)心肌細(xì)胞的損傷；提高GSH-Px活性，降低心肌細(xì)胞早期調(diào)亡信號(hào)，起到減毒的效果。

何華等[18-19]發(fā)現(xiàn)阿霉素能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生O2-，使SOD、GSH、過(guò)氧化氫酶等活性降低，使心肌線(xiàn)粒體產(chǎn)生大量的線(xiàn)粒體活性氧，從而抑制琥珀酸脫氫酶和細(xì)胞色素c氧化酶的代謝途徑，降低機(jī)體組織中的ATP和總高能磷酸物質(zhì)含量，加快線(xiàn)粒體通路凋亡，通過(guò)配伍甘草提取物，加快清除O2-，抑制心肌細(xì)胞的非線(xiàn)粒體通路凋亡和線(xiàn)粒體通路凋亡，從而解毒。

可見(jiàn)，甘草發(fā)揮解毒作用主要是通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)AST、ALT等含量，提高SOD、GSH等活性，降低毒物對(duì)肝細(xì)胞的損傷。

4 討論

甘草臨床應(yīng)用廣泛，可解百藥毒，調(diào)和諸藥。甘草解毒的有效成分主要為甘草苷、甘草酸、甘草次酸等。綜上，甘草對(duì)藥物、食物、重金屬等中毒具有良好的解毒效果，但其研究仍處在初級(jí)階段。對(duì)甘草解毒的代謝產(chǎn)物以及甘草拮抗抗腫瘤藥和抗癌藥的毒性及機(jī)制研究較少。通過(guò)利用中藥多途徑、多層次、多靶點(diǎn)的性質(zhì)，今后可采用代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及基因組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)手段，深入研究甘草解毒的作用機(jī)制及體內(nèi)的代謝途徑，為甘草解毒提供依據(jù)。

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（收稿日期：2018-05-11）

（修回日期：2018-07-04；編輯：向宇雁）