黃志強(qiáng)，謝宇平，何其勝，惠培林，王龍海

(1.四川省達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 635000；2.甘肅省人民醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心,蘭州 730000)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是由上氣道堵塞導(dǎo)致睡眠狀態(tài)下反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和(或)低通氣，引起低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠中斷，從而使機(jī)體發(fā)生一系列病理生理改變的臨床綜合征[1-2]。OSAS可發(fā)生在任何年齡段的人群中，男性和女性的患病率分別為24%和9%，隨著年齡的增加發(fā)生率增加，約有70%老年男性和56%的老年女性患有此病[3]。OSAS與肥胖、睡眠相關(guān)心律失常、高血壓、2型糖尿病、腦卒中、不明原因的死亡相關(guān)，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量且加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。OSAS引起腦血管意外的原因尚不清楚，但高凝狀態(tài)引起血栓形成可能是引起腦血管意外的原因之一[5]?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，OSAS易引起高凝狀態(tài)，而經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)會(huì)逆轉(zhuǎn)高凝狀態(tài)，從而降低腦血管意外發(fā)生[5-6]。CPAP雖已成為治療OSAS的首選方案且無創(chuàng)，但部分患者因上氣道解剖結(jié)構(gòu)異常、CPAP不耐受、自愿選擇手術(shù)等需行改良腭咽成形術(shù)治療。本研究探討改良腭咽成形術(shù)對(duì)OSAS患者凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年8月至2017年2月在甘肅省人民醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心通過多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)確診為OSAS患者共58例為研究對(duì)象，其中男40例，女18例，年齡35～62歲，平均(45.60±14.18)歲，BMI(30.78±2.57)kg/m2；既往有高血壓10例，2型糖尿病3例，吸煙8例。對(duì)照組選取本院體檢人員通過PSG排除OSAS者50例，其中男35例，女15例，年齡32～61歲，平均(46.66±13.89)歲，BMI(24.63±2.21)kg/m2；既往有高血壓8例，2型糖尿病2例，吸煙6例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)[7]，即通過PSG發(fā)現(xiàn)患者在夜間7 h睡眠中呼吸暫停和(或)低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上，或呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)大于或等于每小時(shí)5次，且呼吸事件以阻塞性為主。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、肝、脾、腎、腦、血液等重大器質(zhì)性疾病；(2)既往存在慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等慢性缺氧性呼吸道疾?。?3)既往診斷明確存在OSAS且已行手術(shù)或正壓通氣治療；(4)術(shù)前明確診斷存在家族性高凝狀態(tài)；(5)術(shù)后PSG證實(shí)睡眠呼吸暫停無明顯改善；(6)既往高血壓和2型糖尿病未規(guī)律服藥或控制不良；(7)其他因自身疾病而無法完成研究或拒絕參加此研究。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

1.2方法 試驗(yàn)組均采用改良腭咽成形術(shù)。經(jīng)口內(nèi)舌腭弓根部切開向上至軟腭，向內(nèi)轉(zhuǎn)切至懸雍垂，向下沿咽腭弓和舌腭弓切至扁桃體匯合處黏膜，首先分離切除雙側(cè)扁桃體與松弛的咽側(cè)壁黏膜，充分止血，然后將懸雍垂向上提起，沿軟腭的口鼻腔側(cè)黏膜全層切除過長的軟腭后緣及懸雍垂，軟腭的切除可達(dá)8～10 mm，注意保留軟腭的肌肉，切除后將咽側(cè)壁創(chuàng)面黏膜向前牽拉縫合，軟腭創(chuàng)面將口腔面與鼻腔面黏膜對(duì)縫，縫合后咽部成“門”字形。

1.3觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)兩組一般資料，包括性別、年齡、BMI、高血壓、2型糖尿病、吸煙史、血脂、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、PSG等。檢測(cè)試驗(yàn)組術(shù)前、手術(shù)3個(gè)月后和對(duì)照組凝血酶時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、纖維蛋白原(Fbg)和D-二聚體(D-D)。血常規(guī)檢測(cè)儀器為Sysmex的全自動(dòng)血液分析儀(型號(hào) XE-5000)，血凝檢測(cè)儀器為Stago-evolution全自動(dòng)凝血分析儀，檢測(cè)試劑為Stago 配套試劑。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 兩組在性別、年齡、高血壓、2型糖尿病、吸煙史、血脂差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在BMI、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、最低血氧飽和度(SaO2)、平均SaO2、AHI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組一般資料比較

2.2兩組凝血功能比較 兩組APTT、TT、INR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在PT、Fbg、D-D差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組凝血功能比較

2.3試驗(yàn)組手術(shù)前后相關(guān)指標(biāo)和凝血功能情況 和術(shù)前比較，試驗(yàn)組術(shù)后BMI、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、最低SaO2、平均SaO2、AHI、PT、Fbg、D-D差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，APTT、TT、INR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 試驗(yàn)組手術(shù)前后相關(guān)指標(biāo)和凝血功能情況

3 討 論

OSAS是一種常見的睡眠障礙性疾病，與腦血管意外密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)OSAS是血小板活化和血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但機(jī)制尚未明確，間斷缺氧導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，引起全身炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和促凝血活性增加，而血小板功能障礙和(或)高凝狀態(tài)在腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[8]。通過糾正缺氧狀態(tài)，改善血小板功能和高凝狀態(tài)，從而降低腦血管病發(fā)病率。

間斷缺氧誘發(fā)腎臟產(chǎn)生過多的促紅細(xì)胞生成素(EPO)從而刺激骨髓造血活躍，產(chǎn)生繼發(fā)性紅細(xì)胞增多和血紅蛋白增加，血液的濃縮，觸發(fā)血小板生成和活性增加，增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[9]。有研究發(fā)現(xiàn)肥胖是OSAS最重要的可逆性危險(xiǎn)因素，40%的肥胖人群合并OSAS，70%的OSAS合并肥胖，OSAS可能通過血脂紊亂、代謝炎癥、氧化應(yīng)激增加體質(zhì)量，而體質(zhì)量的增加進(jìn)一步堵塞上氣道加重OSAS[10]。本研究一般資料統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組BMI、血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)明顯高于對(duì)照組，而行改良腭咽成形術(shù)后，BMI、血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)值均下降，進(jìn)一步證實(shí)間斷缺氧增加BMI、血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)值，誘發(fā)高凝狀態(tài)。

OSAS引起腦血管意外可能的機(jī)制是呼吸暫停期間，血流動(dòng)力學(xué)急劇變化，腦血流減少，反常栓塞，動(dòng)脈硬化，低氧相關(guān)的腦缺血，以及凝血機(jī)制激活[11]。凝血能力的增強(qiáng)已經(jīng)成為OSAS患者發(fā)生腦血管疾病可能的一種病理生理學(xué)中介[12]。研究發(fā)現(xiàn)OSAS的間歇性低氧，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，可能啟動(dòng)外源性凝血途徑[13]。HONG等[14]研究不同嚴(yán)重程度OSAS與凝血功能發(fā)現(xiàn)，PT值與AHI呈負(fù)相關(guān)(r=-0.3)，中、重度OSAS與正常對(duì)照組比較PT和INR明顯減小。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)OSAS患者的FXⅡa、FVⅡa、凝血酶和抗凝血酶(TAT)明顯增加，進(jìn)一步證實(shí)OSAS患者外源性凝血機(jī)制可能被激活[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組APTT、TT、INR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PT有變化，改良腭咽成形術(shù)能逆轉(zhuǎn)PT。

纖維蛋白原可以促進(jìn)紅細(xì)胞黏著和血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組比較，OSAS血清Fbg明顯升高[16]。有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)Fbg與OSAS合并腦卒中患者的AHI呈正相關(guān)，說明OSAS引起的Fbg升高可能參與腦卒中的發(fā)生[17]。在纖溶過程中研究者發(fā)現(xiàn)，和正常對(duì)照組比較，OSAS患者纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)明顯升高，而CPAP治療后，PAI-1顯著下降，推測(cè)OSAS導(dǎo)致PAI-1的升高是可逆的，CPAP可以糾正OSAS患者的夜間間歇性缺氧從而降低腦血管意外發(fā)生[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者Fbg明顯升高，而行改良腭咽成形術(shù)后Fbg明顯下降，說明改良腭咽成形術(shù)可以改善OSAS缺氧狀態(tài)，通過改善Fbg降低腦血管意外發(fā)生。

D-D來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，主要反映纖維蛋白溶解功能，其升高反映體內(nèi)存在凝血及纖溶活性增強(qiáng)的重要分子標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)OSAS與D-D 存在明顯相關(guān)性，且與缺氧程度呈正相關(guān)[6]。本研究OSAS 患者血漿D-D水平增高,提示 OSAS 患者體內(nèi)凝血系統(tǒng)可能被過度活化,導(dǎo)致繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，而改良腭咽成形術(shù)能逆轉(zhuǎn)D-D 升高。

已經(jīng)證實(shí)，CPAP可以通過改善OSAS缺氧狀態(tài)從而逆轉(zhuǎn)高凝狀態(tài)，但改良腭咽成形術(shù)對(duì)凝血功能的影響，目前國內(nèi)尚未見相關(guān)研究報(bào)道。本研究說明，OSAS患者可能普遍存在高凝狀態(tài)，而改良腭咽成形術(shù)同樣可以通過改善OSAS缺氧狀態(tài)，從而逆轉(zhuǎn)高凝狀態(tài)最終降低腦血管意外的發(fā)生。但本研究也存在不足，如樣本量仍少、隨訪時(shí)間偏短(術(shù)后3個(gè)月)、缺乏凝血過程其他因子檢測(cè)等。OSAS引起高凝狀態(tài)和改良腭咽成形術(shù)逆轉(zhuǎn)高凝狀態(tài)的具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。