韓 煊，高 延，洪 琦

(1.深圳市人民醫(yī)院龍華分院，廣東 深圳 518020；2.深圳市寶安區(qū)婦幼保健院，廣東 深圳 518101；3.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518035)

“生長發(fā)育的長期變化”是指長期觀察中兒童生長速度加快，性發(fā)育提前的現(xiàn)象。改革開放以來，我國兒童生長發(fā)育的長期加速越來越明顯，兒童性發(fā)育提前，尤其以女童表現(xiàn)明顯[1]。性早熟對兒童的體格發(fā)育有一定的影響，主要是影響兒童的終身高。本研究擬通過分析本地區(qū)兒童性發(fā)育的現(xiàn)狀，從體格發(fā)育與性腺發(fā)育的關(guān)系，篩查兒童性早熟傾向的方案和指標(biāo)，以減少兒童矮身材的發(fā)生率。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2014年9月1日至2017年3月1日于深圳市寶安區(qū)婦幼保健院生長發(fā)育科健康體檢的1～16歲兒童807名，其中男童320人(39.65%)，女童487人(60.35%)，男/女比例=0.66。研究對象的監(jiān)護(hù)人均知情參加。

1.2研究方法

1.2.1詳細(xì)詢問病史

兒童的出生史(孕周、出生體質(zhì)量、身長)、家族史、既往是否有長期感染的病史、兒童的飲食行為及父母的身高。

1.2.2生長發(fā)育指標(biāo)的測量

①一般情況：觀察兒童的體態(tài)、身材是否勻稱，外形是否正常(包括四肢比例、面容有無畸形等)。②身長(高)的測量：醫(yī)務(wù)助理統(tǒng)一培訓(xùn)操作人員。3歲以下嬰幼兒臥位測量身長，3歲以上兒童立位測量身高。③性腺發(fā)育水平按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行Tanner分期[2]。④心理行為發(fā)育評估：如有可疑心理行為發(fā)育異常兒童，轉(zhuǎn)至心理行為科。

1.2.3輔助檢查

①與生長發(fā)育相關(guān)的血液檢查指標(biāo)：胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、卵泡刺激激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成激素(luteinising hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、睪酮(testosterone，T)、血清總甲狀腺素(total thyroxin，TT4)、總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyroionine，TT3)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、皮質(zhì)醇(cortisol，Cor)、17羥孕酮(17 hydroxyprogesterone，17-OHP)等檢查指標(biāo)；②影像學(xué)檢查：子宮、附件的超聲檢查，垂體磁共振(MRI)和(左手正位)骨齡評估。

1.2.4分組標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：1～16歲健康體檢兒童。排除標(biāo)準(zhǔn)：①兒童患有缺鐵性貧血及循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等影響兒童生長發(fā)育的疾??；②先天性畸形兒童；③存在心理行為發(fā)育問題兒童；④正在接受其它類臨床研究調(diào)查或患有其它急、慢性疾病正在接受治療者。

分組標(biāo)準(zhǔn)：按照Tarner分期進(jìn)行性腺發(fā)育評估。Tarner 1期的兒童為性腺未發(fā)育組(509例)；Tarner 2期及以上為性腺發(fā)育組(298例)。矮身材指身高低于同種族、同性別、同年齡兒童身高均值的第3百分位或2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[3]。在《中國學(xué)齡兒童青少年超重、肥胖篩查體重指數(shù)值分類標(biāo)準(zhǔn)》[4]基礎(chǔ)上，按體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)分為五組：BMI<18.5kg/m2為組1，BMI≥18.5kg/m2且<24.0kg/m2為組2，BMI≥24.0kg/m2且<28.0kg/m2為組3，BMI≥28.0kg/m2且<32.0kg/m2為組4，BMI≥32.0kg/m2為組5。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用Epi Data 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行邏輯校對并修正，描述性資料采用百分比表示。使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)根據(jù)數(shù)據(jù)的Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布連續(xù)數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±SD)描述，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)、百分位數(shù)描述，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)描述。兩組兒童的病史數(shù)據(jù)、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)的比較分別采用t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析確定病史數(shù)據(jù)中引起性腺發(fā)育的高危因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1體檢兒童各項(xiàng)指標(biāo)的分布

在體檢兒童的各項(xiàng)指標(biāo)中，經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)分析，男童年齡(age of boy，AB)、女童年齡(age of girl，AG)、預(yù)測身高(predicting height，P-Ht)、IGF-1、ACTH、Cor、17-OHP、TT4、TT3、TSH、垂體上下徑(length of pituitary，P-L)、垂體前后徑(heigth of pituitary，P-H)、垂體寬徑(wide of pituitary，P-W)均呈正態(tài)分布(均P>0.05)；骨齡(bone age，BA)、胎齡(gestational week，GW)、出生身長(birth length，BL)、出生體質(zhì)量(birth weight，BW)、父親身高(father height，F(xiàn)-Ht)、母親身高(mother height，M-Ht)、兒童身高(height，Ht)、兒童體質(zhì)量(weight，Wt)、FSH、LH、E2、T均呈偏態(tài)分布(均P<0.05)，各指標(biāo)的均值和中位數(shù)見表1。

表1 兒童病史和體格檢查指標(biāo)

2.2兩組兒童一般狀況的比較

性腺發(fā)育組男童(male，M)平均年齡為(8.23±2.66)歲，女童平均年齡為(8.34±1.93)歲，男女童發(fā)育年齡無差異(t=-0.41，P=0.68)；性腺發(fā)育組兒童中骨齡別矮身材(short stature by bone age，SS2)、早產(chǎn)兒(preterm)的比率比未發(fā)育組兒童高，年齡別矮身材(short stature，SS1)、小于胎齡兒(small for gestational age infant，SGA)的比率比未發(fā)育組兒童低(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組兒童矮身材和出生情況及性別的比較結(jié)果[n(%)]

2.3兩組兒童病史、體檢、血液和影像學(xué)指標(biāo)的比較

性腺發(fā)育組兒童的BA、BL、BW、Ht、Wt、F-Ht、M-ht、IGF-1、17-OHP、FSH、LH、E2、T、P-W均高于性腺未發(fā)育組(均P<0.05)，而P-Ht、TSH均較性腺未發(fā)育組兒童低(均P<0.05)，見表3。

2.4影響性腺發(fā)育的Logistics回歸分析

根據(jù)遺傳、發(fā)育及營養(yǎng)對兒童性腺發(fā)育建立模型。入選變量為性別、父親矮身材、母親矮身材、小于胎齡兒(對變量進(jìn)行賦值：“否”為0，“是”為1)，胎齡分類(“早產(chǎn)”為1，“足月”為2，“過期”為3)，體型(根據(jù)BMI值由低到高分為5組)。用Logistics回歸(前進(jìn)法)進(jìn)行分析，性發(fā)育的保護(hù)因素為母親矮身材(B=-0.593，P<0.05)，危險(xiǎn)因素為胎齡分組(B=2.329，P<0.001)、體型(B=0.993，P<0.001)。母親身材高、兒童出生時(shí)胎齡越小、體型越胖發(fā)生性早熟的風(fēng)險(xiǎn)增高，見表4。

表3 兩組兒童病史、體檢、血液和影像學(xué)指標(biāo)的比較結(jié)果

表4 影響兒童性發(fā)育的Logistics回歸分析

3討論

3.1年齡和性別與性腺發(fā)育

本研究中，男童性發(fā)育的年齡為8.23歲，女童年齡為8.34歲，與既往深圳地區(qū)的研究中女童性發(fā)育年齡9.36歲提前[5]，可能與兒童營養(yǎng)狀況等有關(guān)，也可能與樣本選擇有關(guān)，因此有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步調(diào)研。性早熟導(dǎo)致骨齡增長迅速，會出現(xiàn)骨齡別身高評估下降，因此骨齡別身高矮身材兒童比例較高。早熟兒童骨齡生長期縮短，身高受損，因此預(yù)測身高較低[6]。但在評估中需要注意的是特發(fā)性矮身材等，骨齡落后1～2歲，這部分兒童會出現(xiàn)預(yù)測身高偏高誤差，應(yīng)注意排除；另外單純性乳房早發(fā)育者骨齡不提前。本研究中性別對性腺發(fā)育無影響，可慮與樣本選擇與樣本量有關(guān)。有研究提示無論男女青春期發(fā)育由GPR54基因決定[7]，該基因的介質(zhì)在不同性別作用途徑是否一致有待于進(jìn)一步研究。但女生的青春發(fā)育年代提前已得到許多研究證實(shí)[8-9]，并帶來生長發(fā)育、生殖健康、代謝綜合征、心理健康與社會適應(yīng)問題等一系列的影響，因此對女童早篩查性發(fā)育情況是有意義的[10]。

3.2出生史和家族史與性腺發(fā)育

本研究中母親身高較高是性腺發(fā)育的危險(xiǎn)因素，而性腺發(fā)育組兒童父母身高均高于性腺未發(fā)育組。既往研究中指出母親對兒童性發(fā)育的影響作用較大[11]，與本研究結(jié)論一致。本研究中小于胎齡的兒童性發(fā)育率低，回歸研究也提示小于胎齡兒不是風(fēng)險(xiǎn)因子。其可能原因是否與宮內(nèi)營養(yǎng)缺乏造成器官功能發(fā)育同時(shí)受損有關(guān)，也可能是這部分小于胎齡兒未出現(xiàn)追趕生長，未出現(xiàn)過短期生長加速，有待于對小于胎齡兒性腺發(fā)育進(jìn)一步研究，且尚需開展大樣本的流行病學(xué)調(diào)查。

3.3體格發(fā)育指標(biāo)與性腺發(fā)育

營養(yǎng)攝入是影響生長和體脂儲備的重要因素，與兒童身高及性發(fā)育啟動關(guān)系密切。既往研究中大部分矮身材兒童營養(yǎng)狀況劣于正常兒童[12]，因此本研究中年齡別身高矮小兒童性發(fā)育率低。但需要排除體質(zhì)性發(fā)育延遲、生長激素缺乏等疾病，這些疾病的患兒往往伴隨性發(fā)育遲緩。本研究提示胎齡越小性早熟風(fēng)險(xiǎn)越高，孕晚期是胎兒營養(yǎng)儲存期，早產(chǎn)兒會出現(xiàn)營養(yǎng)儲存不足。本研究中無論單因素分析還是Logistic回歸研究均表明：早產(chǎn)是性腺發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)因子，與既往的研究中生命早期的營養(yǎng)缺乏會增加性早熟的風(fēng)險(xiǎn)[13]一致,也與張敏婕[14]提出嬰兒期體質(zhì)量增速與性早熟有關(guān)一致。本研究可見，早產(chǎn)兒較小于胎齡兒更易出現(xiàn)體質(zhì)量加速明顯現(xiàn)象，所以同樣出生體質(zhì)量低，但有早產(chǎn)兒史的兒童更易出現(xiàn)性發(fā)育提前，且生后營養(yǎng)問題增加代謝綜合征等的風(fēng)險(xiǎn)[15]，而單因素分析中性腺發(fā)育組兒童出生身長、體質(zhì)量均高于性腺未發(fā)育組，考慮與小于胎齡兒混雜因素有關(guān)。本研究分析顯示BMI高、體型越胖發(fā)生性發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)增高，一方面脂肪利于雌激素轉(zhuǎn)化與儲積，另外短暫體質(zhì)量加速追趕與初潮年齡顯著相關(guān)，且性發(fā)育導(dǎo)致骨齡超前，成年預(yù)期身高降低，應(yīng)引起臨床重。

3.4性腺發(fā)育兒童實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查的特點(diǎn)

本研究中性腺發(fā)育組兒童生長軸、性腺軸相關(guān)激素水平均高于性腺未發(fā)育組，例如：IGF-1、FSH、LH、E2、T、17-OHP水平更高，與其他學(xué)者研究一致[16]，符合生理規(guī)律。本研究中性腺發(fā)育組兒童甲狀腺素水平低于性腺未發(fā)育組，考慮是由于性激素的負(fù)反饋?zhàn)饔靡种屏舜偌谞钕偎氐姆置?，因此促甲狀腺素的值更低[17]。在本研究中性腺發(fā)育組兒童垂體寬徑高于性腺未發(fā)育組，與倪軍萍等[18]提出的青春期發(fā)育垂體增生的特點(diǎn)一致。

總之，深圳地區(qū)兒童性發(fā)育有提前趨勢。應(yīng)注意控制出生體質(zhì)量低的嬰兒體質(zhì)量增長速度，避免過度追趕；控制兒童期因快速體質(zhì)量增加導(dǎo)致的肥胖；定期體檢。以母親身高、出生孕周、出生身高和體質(zhì)量、體質(zhì)量增長速度、BMI為篩查指標(biāo)，對高危兒童監(jiān)測骨齡和第二性征，如出現(xiàn)骨齡超前，則監(jiān)測性激素等血液指標(biāo)，干預(yù)性發(fā)育提前，預(yù)防早發(fā)育導(dǎo)致的兒童身高生長受損和體質(zhì)量超速增長導(dǎo)致的成年后生殖、內(nèi)分泌、心血管等系統(tǒng)的慢性疾病的發(fā)生。

致謝：感謝深圳市寶安區(qū)婦幼保健院兒童保健科為病例信息的收集提供的支持和幫助。