楊杰 周鴻鯤* 李曉歡

膽囊癌（GBC）是肝膽系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，我國膽囊癌發(fā)病率占同期膽道疾病的0.4%～3.8%，位列消化道腫瘤發(fā)病率第6位，5年總生存率僅5%［1］。膽囊癌發(fā)病早期常無特異性癥狀，診斷困難，且惡性程度高，發(fā)現(xiàn)時(shí)常已是中晚期。進(jìn)展期膽囊癌定義為腫瘤侵及膽囊壁肌層（T2）以外及更遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)62.5%～73.0%［2］，13a組淋巴結(jié)是膽囊癌第一站和第二站淋巴結(jié)的分界點(diǎn)，對(duì)該組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征、危險(xiǎn)因素、預(yù)測(cè)及評(píng)估，目前國內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少，本文探討進(jìn)展期膽囊癌13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的不良影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2007年6月至2017年7月本院83例進(jìn)展期膽囊癌的臨床資料，男24例，女59例，男女比例1∶2.46，年齡32～83歲，中位年齡73.5歲。膽囊癌根治術(shù)58例，膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)20例，姑息性手術(shù)5例，Ⅱ期18例，Ⅲ期49例，Ⅳ期16例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理檢查明確證實(shí)為腫瘤侵及膽囊壁肌層（T2）以外及更遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（2）未合并嚴(yán)重心肺腎功能不全。（3）隨訪資料完整。（4）16組（腹主動(dòng)脈旁）淋巴結(jié)快速冷凍病理切片鏡檢結(jié)果為陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）資料不完善的患者。（2）未行手術(shù)治療。（3）非原發(fā)性膽囊癌患者。其中限期治療69例，術(shù)中發(fā)現(xiàn)意外膽囊癌14例。

1.2 手術(shù)方法 氣管插管全身麻醉，根據(jù)臨床分期，侵犯范圍，術(shù)中快速冷凍病理檢查結(jié)果，行肝臟切除（肝楔形切除、肝S4b+5S切除，右半肝或右三肝切除），淋巴結(jié)清掃，肝外膽管處理，聯(lián)合臟器切除及血管重建等。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者可能與13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)臨床資料進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，包括：性別，年齡，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病理類型，脈管侵犯，神經(jīng)浸潤(rùn)，T分期（依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）膽囊癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)2010年第7版），肝臟侵犯，分化程度等9項(xiàng)相關(guān)因素情況進(jìn)行了解。

1.4 隨訪情況 采用門診復(fù)查，電話，書信等隨訪方式，總生存率（OS）為病理檢查明確至因腫瘤死亡的總時(shí)間，截止2017年7月底隨訪79例，失訪4例，失訪率4.8%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的連續(xù)變量資料采用（±s）表示，分類變量資料用χ2檢驗(yàn)。單因素分析中，多分類變量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，將其轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)亩诸愖兞?；有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行二元Logistics回歸分析?？偵媛实慕y(tǒng)計(jì)及生存曲線的比較采用Kaplan-Meier法，生存率比較采用log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及轉(zhuǎn)移特征 83例進(jìn)展期膽囊癌病例明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移52例（62.7%），13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例。轉(zhuǎn)移至肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)33例（39.8%），肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)5例（6.0%），胰頭周圍淋巴結(jié)14例（16.9%），腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)2例（2.4%）。其中單一肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16例，多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例，肝十二指腸韌帶→胰頭周圍淋巴結(jié)10例，肝十二指腸韌帶→胰頭周圍→腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)2例，肝十二指腸韌帶→肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)4例，肝十二指腸韌帶→肝總動(dòng)脈旁→胰頭周圍淋巴結(jié)1例，跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，見于胰周淋巴結(jié)。

2.2 13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素 單因素分析顯示：神經(jīng)浸潤(rùn)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、T分期3個(gè)因素間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），是13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素。將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素建立Logistics模型，顯示T分期（P＜0.01，OR=19.388，95%CI：3.832～98.103）是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表1、2。

表1 13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

表2 13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

2.3 預(yù)后分析 83例進(jìn)展期膽囊癌術(shù)后總生存時(shí)間1.2～63.2個(gè)月，中位生存時(shí)間16.5個(gè)月，12例長(zhǎng)期生存，4例失訪，1、3、5年生存率73.4%，20.0%，8.1%。Kaplan-Meier法預(yù)后分析顯示：13a淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組1、3、5年生存率42.9%，7.1%，0%，N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組1、3、5年生存率76.1%，12.6%，0%，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組1、3、5年生存率83.9%，34.6%，12.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.293，P＜0.01）。見圖 1、2。

圖1 83例膽囊癌預(yù)后分析

圖2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)膽囊癌預(yù)后影響

3 討論

膽囊癌是一種侵襲性的惡性腫瘤，盡管現(xiàn)代診斷方法的發(fā)展，但大多數(shù)患者在治療時(shí)已處于晚期，據(jù)報(bào)道僅有25%的患者接受外科治療［3］。手術(shù)是治療膽囊癌的唯一方法，已被證明行根治術(shù)后獲長(zhǎng)期生存是可能的［4］，術(shù)后生存率與腫瘤的TNM分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)類型等密切相關(guān)［5］。

膽囊癌的轉(zhuǎn)移途徑包括淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、神經(jīng)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、膽道內(nèi)轉(zhuǎn)移等。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是GBC最常見的進(jìn)展形式，是影響手術(shù)方式選擇和術(shù)后患者預(yù)后的重要因素。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)膽囊癌指南（2015 版）指出，16組淋巴結(jié)陽性提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不建議行手術(shù)治療，13a組（胰頭后上方）淋巴結(jié)作為膽囊癌N1、N2站淋巴結(jié)的分界點(diǎn)，以術(shù)中活檢為依據(jù)，選擇行肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)（8組，12組）清掃術(shù)或擴(kuò)大淋巴結(jié)（8組，9組，12組，13組）清掃術(shù)，對(duì)膽囊癌淋巴結(jié)清掃的順序及范圍有重要意義。

通過注射碳離子懸液，Uesaka等［6］提出三條淋巴通路：第一條從肝十二指腸韌帶右側(cè)降至胰頭后方，最終至腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，第二條途徑通過肝十二指腸韌帶向左穿過經(jīng)肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)到達(dá)腹腔淋巴結(jié)；第三條途徑肝十二指腸韌帶肝門部淋巴結(jié)的引流。本資料，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移52例，轉(zhuǎn)移率62.7%，文獻(xiàn)報(bào)道為62.5%～73.0%。有學(xué)者對(duì)膽囊癌患者的尸體進(jìn)行了解剖后發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者的肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達(dá)43.2%，胰腺周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)24.3%，而肝動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率為13.5%。本資料十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移33例（39.8%），肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例（6.0%），胰頭周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例（16.9%），腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例（2.4%）。通過肝十二指腸韌帶右側(cè)途徑轉(zhuǎn)移12例（70.6%），為主要途徑，術(shù)中應(yīng)強(qiáng)調(diào)肝十二指腸韌帶“骨骼化”，積極行13a組淋巴結(jié)取樣活檢，明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍。

有報(bào)道稱腫瘤部位和T分期是膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素［7］，本研究通過對(duì)選取的臨床病理因素分析，神經(jīng)浸潤(rùn)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、T分期與13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，多因素分析顯示T分期是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是由于膽囊及其周圍淋巴結(jié)是GBC轉(zhuǎn)移的起始部位，原發(fā)腫瘤的浸潤(rùn)深度對(duì)淋巴結(jié)受累的幾率有較大影響。因此術(shù)前或術(shù)中對(duì)腫瘤侵襲深度的準(zhǔn)確估計(jì)，有助于選擇合適的手術(shù)方法進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。

進(jìn)展期膽囊癌發(fā)展迅速，預(yù)后差，donohue等報(bào)道進(jìn)展期膽囊癌的5年生存率為6.96%［8］。本資料中1、3、5年生存率為73.4%，20.0%，8.1%。膽囊癌有較高的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向，淋巴結(jié)陽性的患者在手術(shù)后常表現(xiàn)為預(yù)后不理想，文獻(xiàn)報(bào)道PN1、PN2和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5年生存率分別為19.2%、10.0%和0%［9］。本資料中13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組1、3、5年生存率42.9%，7.1%，0%，低于N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見在行擴(kuò)大清掃后13a組轉(zhuǎn)移患者的生存期仍有所下降，與Ito等研究相一致［10］。在Regimbeau M等［11］報(bào)道中，包括此類N2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行根治術(shù)后對(duì)改善預(yù)后有一定價(jià)值。作者建議依據(jù)分期及術(shù)中淋巴結(jié)的病理檢查結(jié)果選擇進(jìn)行徹底的區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

綜上所述，T分期影響進(jìn)展期膽囊癌13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期膽囊癌生存期明顯下降，但行根治手術(shù)仍能改善預(yù)后。希望通過本次研究給予進(jìn)展期膽囊癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估及手術(shù)決策依據(jù)。隨著更多的隨機(jī)對(duì)照研究的開展，能更規(guī)范的指導(dǎo)膽囊癌的治療。