劉萍萍，周逸琳，陳建，劉杰

贛州市人民醫(yī)院感染性疾病科，江西 贛州 341000

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是指由各類(lèi)藥物及其代謝產(chǎn)物誘發(fā)的肝損傷，屬于最常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)之一，DILI嚴(yán)重時(shí)可危害患者生命安全[1]。我國(guó)臨床藥物種類(lèi)繁多，人口基數(shù)龐大，不規(guī)范用藥較為普遍，DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)。鐵蛋白是人體內(nèi)一種儲(chǔ)存鐵的蛋白，分子量約為450kDa，正常情況下血清中鐵蛋白含量較少，當(dāng)患者肝細(xì)胞受損時(shí)，肝組織對(duì)鐵的攝取及清除受到影響，且肝細(xì)胞漿中貯存鐵蛋白釋放入血，使血清中鐵蛋白水平升高，所以血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)是監(jiān)測(cè)肝臟疾病的常用指標(biāo)[2]。目前針對(duì)SF與DILI程度相關(guān)性研究尚不多，此次研究目的是明確SF與DILI程度相關(guān)性，為DILI病情評(píng)估提供早期臨床依據(jù)，以便及時(shí)制定更為精準(zhǔn)的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取本院2016年7月至2018年12月期間就診的DILI患者80例為研究對(duì)象，男性38例，女性42例，年齡21～70歲，平均(43.27±12.47)歲，合并高血壓10例，冠心病3例，糖尿病5例，急性DILI 76例，慢性DILI 4例，分型：肝細(xì)胞型46例，膽汁淤積型14例，混合型20例，嚴(yán)重程度：輕度肝損傷22例，中度肝損傷15例，重度肝損傷43例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②年齡≥18歲；③入組前無(wú)肝功能損傷史；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病毒性肝炎者；②合并肝癌等惡性腫瘤者；③急性肝功能衰竭者。

1.2 預(yù)后判斷治愈：血清學(xué)等指標(biāo)基本恢復(fù)正常，臨床癥狀及體征完全消失；好轉(zhuǎn)：血清學(xué)等指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，臨床癥狀及體征明顯改善；未愈：各指標(biāo)無(wú)明顯改善或病情加重。有效=治愈+好轉(zhuǎn)。

1.3 觀察指標(biāo)采集所有患者血標(biāo)本，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能指標(biāo)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)。肝功能指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)。另采集患者血標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)水平。

1.4 數(shù)據(jù)分析采用SPSS20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，且方差齊，用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用Q檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson分析或Spearman等級(jí)相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)與DILI程度關(guān)系輕度、中度、重度肝損傷組間，血清ALT、AST、TBIL、PT及SF比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，隨著肝損傷程度加重，血清ALT、AST、TBIL、SF水平逐漸升高，PT逐漸延長(zhǎng)，見(jiàn)表1。

2.2 SF與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及DILI程度的關(guān)系SF水平與血清ALT、AST、TBIL、PT水平均呈正相關(guān)，與DILI程度也呈正相關(guān)(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表1 三組DILI實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較(±s)

注：與輕度肝損傷組比較，1)P＜0.05；與中度肝損傷組比較，2)P＜0.05

表3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)與患者預(yù)后的關(guān)系(±s)

表3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)與患者預(yù)后的關(guān)系(±s)

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)與患者預(yù)后的關(guān)系經(jīng)治療有效者71例，未愈者9例，兩組患者間血清TBIL、PT、SF水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表3。

3 討論

肝臟是人體新陳代謝的重要器官，藥物進(jìn)入人體后，在肝臟多種酶參與下完成代謝及轉(zhuǎn)化過(guò)程。藥物的不合理使用會(huì)引起肝損傷，DILI是最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)之一。隨著各類(lèi)新藥的不斷研發(fā)與應(yīng)用，DILI發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已成為不容忽視的公共社會(huì)問(wèn)題。由于DILI無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，甚至有些患者無(wú)任何臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致許多無(wú)癥狀DILI患者未被發(fā)現(xiàn)。

人體中的鐵主要以鐵蛋白形式存在，貯存在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)肝臟因各種肝臟疾病受損時(shí)，肝細(xì)胞變性壞死，使貯存于肝細(xì)胞漿的鐵蛋白釋放入血，SF水平明顯升高，所以SF可作為評(píng)估肝炎癥反應(yīng)和損傷的敏感指標(biāo)。但是目前關(guān)于SF水平與DILI研究較少，所以本研究以DILI患者為對(duì)象，分析不同程度DILI患者SF水平及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化情況，結(jié)果顯示，SF及血清ALT、AST、TBIL、PT在輕度肝損傷組、中度肝損傷組、重度肝損傷組間依次升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示SF可能與DILI程度存在一定關(guān)系。ALT、AST和TBIL均是反應(yīng)肝臟炎癥程度及破壞程度的指標(biāo)，經(jīng)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，SF與血清ALT、AST、TBIL和PT均呈正相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明SF是反映DILI程度的可靠指標(biāo)，此外，SF水平還能反映肝臟代謝功能，相對(duì)于ALT、AST等指標(biāo)更具有客觀性，尤其是肝臟重度損傷時(shí)，ALT、AST可能出現(xiàn)不升反降的現(xiàn)象[4]。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，SF與DILI預(yù)后相關(guān)，經(jīng)治療未愈者其SF水平明顯較高，提示檢測(cè)SF水平可一定程度評(píng)估DILI患者預(yù)后。由于SF水平升高并非肝臟疾病特異性指標(biāo)，當(dāng)患者合并惡性腫瘤或捏皮系統(tǒng)疾病時(shí)，SF水平也會(huì)有不同程度升高，所以采用SF指標(biāo)評(píng)價(jià)DILI程度時(shí)需排除其他疾病干擾。