夏汝山，孫 慧，蔣屏東，賴美玲，張曉利

Stevens-Johnson 綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）是一組罕見(jiàn)的累及皮膚黏膜的急性嚴(yán)重的藥物過(guò)敏性疾病，發(fā)病率較低，但臨床癥狀較重。患者病程進(jìn)展較快，病死率很高。研究表明，SJS 平均病死率為1%～5%，TEN 病死率為25%～35%，其中免疫功能低下者及大面積表皮剝脫的患者病死率更高。引起SJS 和TEN 藥疹的藥物有多種，其中卡馬西平引起的重癥藥疹在臨床上較為常見(jiàn)?？R西平是臨床上常用的廣譜抗癲癇藥物，常用于驚厥、癲癇、神經(jīng)疼痛等疾病，是治療多種癲癇類(lèi)型的首選藥物[1]，因其價(jià)格低廉、療效顯著，在基層醫(yī)院中使用廣泛[2]。筆者在皮膚科臨床工作中發(fā)現(xiàn)，卡馬西平所致SJS 和TEN 的臨床癥狀往往較重，發(fā)病急、病程長(zhǎng)且病死率高。為更好地認(rèn)識(shí)卡馬西平所致SJS 和TEN 的臨床特點(diǎn)，為在今后的工作中更好地指導(dǎo)用藥及監(jiān)測(cè)病情，筆者將2009 年1 月—2018年2 月在我院皮膚科住院的該類(lèi)病例進(jìn)行總結(jié)分析，結(jié)果報(bào)告如下。

1 病例與方法

1.1 病例來(lái)源

研究對(duì)象為2009 年1 月—2018 年2 月在無(wú)錫市第二人民醫(yī)院皮膚科收入院治療的卡馬西平所致SJS和TEN 藥疹患者24 例。致敏藥物的判定依據(jù)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①既往有某一特定藥物引起的重癥藥疹史；②發(fā)病時(shí)間（藥物不良反應(yīng)發(fā)生在使用可疑藥物的2個(gè)月內(nèi)）；③排除其他可能性?；颊呔械湫偷呐R床表現(xiàn)和系統(tǒng)檢測(cè)指標(biāo)異常。根據(jù)患者的病史特點(diǎn)及臨床癥狀進(jìn)行分型，具體參照《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)[3]。其中SJS 患者表皮剝脫面積為＜10%體表面積，TEN 患者表皮剝脫面積為10%～30%體表面積。

1.2 觀察指標(biāo)

對(duì)每例患者均詳細(xì)記錄臨床資料，包括年齡、性別，相關(guān)的既往病史，近期使用藥物，卡馬西平服用時(shí)間、劑量，最大表皮剝脫情況，黏膜受累情況，實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，器官受累和并發(fā)癥，糖皮質(zhì)激素治療劑量及時(shí)間，靜脈注射免疫球蛋白劑量及時(shí)間，平均住院天數(shù)。為評(píng)估治療效果，使用TEN 特異性嚴(yán)重程度（SCORTEN）評(píng)分，該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)由7 個(gè)臨床指標(biāo)組成，現(xiàn)在已成為預(yù)測(cè)SJS 和TEN 患者病死率的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后方法[4]。SCORTEN 評(píng)分對(duì)下列指標(biāo)進(jìn)行賦分（是=1，否= 0）：年齡≥ 40 歲；心率≥ 120次 /min；患有惡性腫瘤；入院第1 天表皮剝脫面積＞10%；血清尿素水平＞28 mg/L（10 mmol/L）；血糖水平＞ 252 mg/dl（14.0 mmol/L）、碳酸氫鹽水平＜20 mmol/L。SCORTEN 總評(píng)分與病死率之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系為：0 ～1（3.2%）、2（12.1%）、3（35.3%）、4（58.3%）、≥ 5（90.0%）。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

24 例患者中，SJS 型藥疹20 例，占83%；TEN 4 例，占17%。男15 例，占62.5%，女9 例，占37.5%；年齡30 ～76 歲，平均年齡（52±16.7）歲。TEN 特異性嚴(yán)重程度評(píng)分（toxic epidermal necrolysis-specific severity-of-illness score，SCORTEN）評(píng)分0 ～3 分，平均（0.96±0.69）分。從服藥后到出現(xiàn)臨床癥狀為潛伏期，最短潛伏期為3 d，最長(zhǎng)潛伏期為50 d，平均（25.0±15.3）d。其中潛伏期＞20 d 的有17 例。服藥原因：癲癇11 例，三叉神經(jīng)痛10 例，外傷手術(shù)后2 例，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛1 例。

2.2 平均住院天數(shù)

平均住院天數(shù)用來(lái)評(píng)估患者治療所需時(shí)間。本研究中24 例患者均為病情進(jìn)展迅速住院治療患者，均為我科門(mén)診醫(yī)生首診并收治入院。住院天數(shù)為12 ～30 d，平均住院天數(shù)為（18.0±11.7）d。住院時(shí)間最長(zhǎng)患者，在住院期間出現(xiàn)并發(fā)感染。

2.3 皮膚黏膜損傷情況

所有患者均有發(fā)熱、不適等前驅(qū)癥狀，發(fā)熱時(shí)間2 ～5 d。首先在軀干發(fā)生紅斑、丘疹、皮膚觸痛等，皮損迅速融合成片，四肢常見(jiàn)典型的靶樣損害，有痛癢感，較重患者出現(xiàn)皮膚剝脫、水皰、大皰，其中17例患者眼部、口腔、外生殖器等發(fā)生糜爛，尼氏征陽(yáng)性。

TEN 患者中表皮剝脫面積差異較大，為全身體表面積的10%～90%，平均為60%。2 例TEN 患者的最大表皮剝脫面積＞50%，其中1 例患者的最大剝脫面積達(dá)到90% 。SJS 患者中有13 例（65%）發(fā)生眼角膜、結(jié)膜或口腔黏膜的累及，表現(xiàn)為眼結(jié)膜充血或糜爛、口唇及口腔黏膜糜爛，較多黏性分泌物，吞咽困難等。有3 例（15%）觀察到陰囊皮膚的糜爛，但不伴隨排尿時(shí)疼痛。4 例TEN 患者的眼結(jié)膜、口腔黏膜均有累及（100%）。

2.4 系統(tǒng)性損害

SJS 和TEN 患者常并發(fā)臟器受累和其他并發(fā)癥，在TEN 患者中發(fā)病率更高。肝功能損傷是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，本研究中，共有13 例（65%）SJS 患者，4 例（100%）TEN 患者發(fā)生肝功能損傷。腎功能損傷及電解質(zhì)紊亂也是常見(jiàn)的并發(fā)癥。SJS 患者中有7 例（35%）出現(xiàn)腎功能損傷或電解質(zhì)紊亂。TEN 患者中多臟器損傷更常見(jiàn)，4 例患者均有肝功能異常，2 例（50%）患者有腎功能損傷，3 例（75%）患者有電解質(zhì)紊亂。

58.3%（14/24）的患者在發(fā)病初期即出現(xiàn)白細(xì)胞異常增多，特別是在TEN 患者中，4 例均有白細(xì)胞增多，在排除重癥藥疹本身引起的反應(yīng)性白細(xì)胞增多外，應(yīng)注意查體，排除系統(tǒng)感染的可能，注意檢查呼吸系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)等體征（表1）。

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸

SJS 和TEN 患者的治療為首先停用可疑致敏藥物卡馬西平，在支持治療的基礎(chǔ)上系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，靜脈注射用人免疫球蛋白。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉的常用劑量為1 ～2 mg/(kg·d)，隨癥狀的改善，逐漸減少糖皮質(zhì)激素的劑量。本研究中的24 例患者，均使用了糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)治療，SJS 中有8 例（40%）患者使用甲潑尼龍琥珀酸鈉2 mg/(kg·d)控制病情不佳，聯(lián)合使用了人免疫球蛋白治療。4 例TEN患者均使用了甲潑尼龍琥珀酸鈉2 mg/(kg·d)聯(lián)合人免疫球蛋白系統(tǒng)治療。人免疫球蛋白使用劑量為400 mg/(kg·d)，根據(jù)病情輕重連用3 ～5 d。同時(shí)補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣、保護(hù)胃黏膜等支持治療，伴隨系統(tǒng)損害的患者，同時(shí)給予保肝、保腎、糾正低蛋白血癥、預(yù)防（糾正）電解質(zhì)紊亂、預(yù)防（抗）感染等治療。加強(qiáng)皮膚黏膜護(hù)理，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。

在治療過(guò)程中，原有糖尿病的患者，血糖在糖皮質(zhì)激素的影響下異常增高，每天4 次檢測(cè)血糖（空腹血糖、三餐后2 h 血糖），根據(jù)具體數(shù)值隨時(shí)進(jìn)行調(diào)整，且血糖異常與糖皮質(zhì)激素用量相關(guān)，糖皮質(zhì)激素減量后會(huì)相應(yīng)降低，所以重癥藥疹并發(fā)糖尿病患者血糖需重點(diǎn)檢測(cè)。

轉(zhuǎn)歸：24 例患者中有1 例因敗血癥轉(zhuǎn)入內(nèi)科治療，其余23 例均好轉(zhuǎn)，糖皮質(zhì)激素用量減至維持量后帶藥出院。

3 討論

SJS 和TEN 是藥疹中的嚴(yán)重類(lèi)型，一般起病急，進(jìn)展迅速，常引起內(nèi)臟損害，全身系統(tǒng)損害明顯[5]，危及生命。有研究表明，SJS、TEN 重癥藥疹的病死率在5%～20%[6]，是皮膚科臨床醫(yī)生面臨的重大挑戰(zhàn)。

卡馬西平引起的重癥藥疹潛伏期較長(zhǎng)，這就導(dǎo)致患者在發(fā)病前會(huì)有較長(zhǎng)的服藥期?？R西平的藥物學(xué)研究表明，卡馬西平的藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異較大。在人體內(nèi)吸收緩慢、不規(guī)則，且有自身誘導(dǎo)過(guò)程，用藥后2 ～4 周酶活力最大，成人的消除半衰期長(zhǎng)且差異大，為25 ～65 h[7]?？R西平的代謝產(chǎn)物10、11-環(huán)氧化卡馬西平的藥理活性與卡馬西平相似[8]。所以卡馬西平的藥理特點(diǎn)導(dǎo)致了卡馬西平引起的藥疹病情較難控制，病程長(zhǎng)[9]。

在本研究中，24 例患者均有發(fā)熱，其他常見(jiàn)癥狀有黏膜損害、血常規(guī)中白細(xì)胞數(shù)目異常、肝腎功能損害等。其中并發(fā)肝功能損害的患者占70.8%（17/24），根據(jù)這一數(shù)據(jù)，在臨床上診治卡馬西平引起的藥疹時(shí)應(yīng)及時(shí)給予保肝治療，并注意跟蹤肝功能指標(biāo)；腎功能損害及電解質(zhì)紊亂亦占有相當(dāng)比例，也應(yīng)注意監(jiān)測(cè)并及時(shí)處理。

卡馬西平所致重癥藥疹與患者年齡、性別等均無(wú)明顯相關(guān)性，難以預(yù)測(cè)。但現(xiàn)有研究表明，卡馬西平藥疹具有基因易感性，在我國(guó)大陸地區(qū)漢族人群中與HLA-B*1502 基因多態(tài)性有很強(qiáng)的相關(guān)性[10]，可作為一個(gè)預(yù)測(cè)漢族人群發(fā)生卡馬西平藥疹易感性的重要基因標(biāo)志。雖然卡馬西平所致藥物過(guò)敏反應(yīng)占所有服用卡馬西平患者人群的小部分，但一旦發(fā)生，病情往往較重甚至致命，所以臨床醫(yī)生在應(yīng)用之前，如能對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的基因測(cè)定，對(duì)高度懷疑者避免使用，可有效地降低卡馬西平引起的藥疹[11]。

重癥藥疹病死率較高，特別是卡馬西平引起的藥疹較重，已引起筆者所在科室醫(yī)生的廣泛關(guān)注。所以懷疑藥疹患者，特別是懷疑卡馬西平藥疹患者，在入院初期會(huì)及時(shí)告知患者家屬該病的兇險(xiǎn)，并將該患者列為重點(diǎn)關(guān)照對(duì)象，早期、足量使用糖皮質(zhì)激素和（或）人血丙種球蛋白治療。臨床醫(yī)師的重視、藥物早期足量的使用，極大的提高了患者的治愈率。

綜上所述，卡馬西平所致的SJS 和TEN 臨床癥狀重，病程長(zhǎng)，患者常伴有各類(lèi)基礎(chǔ)疾病，廣泛累及皮膚黏膜及肝腎等內(nèi)臟器官，應(yīng)引起臨床上高度重視。治療上，首先應(yīng)停用卡馬西平；其次，早期、足量、足療程給予糖皮質(zhì)激素治療，輔以保肝、保護(hù)胃黏膜、調(diào)節(jié)電解質(zhì)等對(duì)癥支持治療，并積極進(jìn)行皮膚黏膜護(hù)理。隨著人類(lèi)基因測(cè)序及個(gè)體化治療的開(kāi)展，卡馬西平服用前進(jìn)行關(guān)鍵基因的檢測(cè)，是預(yù)防卡馬西平藥疹的重要手段。