羅忠勇，鄧志清

(婁底市中心醫(yī)院藥劑科，湖南 婁底 417000)

暗色絲孢霉病是指由暗色真菌引起的皮膚、皮下組織或系統(tǒng)性感染。目前，已知有皮炎外瓶霉、甄氏外瓶霉、棘狀外瓶霉和叢梗孢外瓶霉等17種外瓶霉可在人類和動物體內(nèi)定植或引起感染。外瓶霉感染引起的肺部暗色絲孢霉病治療困難，療程長，難以治愈[1-2]。現(xiàn)參考《中國藥歷書寫原則與推薦格式(第二版)》，報告1例肺部暗色絲孢霉病患者的藥歷，臨床藥師主要針對抗真菌、抗細菌和化痰解痙等用藥進行評價，并對治療策略進行討論，與臨床醫(yī)師共同制訂最佳治療方案，使患者病情得以明顯改善，避免或減少了藥品不良事件的發(fā)生，也為臨床藥師針對真菌感染開展藥學(xué)監(jiān)護的切入點提供參考。

1 病例資料

某61歲女性患者，主訴“發(fā)熱，咳嗽，咳痰，呼吸費力12 d”?；颊哂?017年8月27日因口角歪斜、吐詞不清在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，診斷為“腦梗死”，予以抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂等治療；治療中出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫為39 ℃，行相關(guān)檢查后考慮肺炎，并積極使用氨曲南、阿米卡星抗炎治療，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，胸部CT檢查提示肺部感染進展，并出現(xiàn)呼吸衰竭。于2017年9月9日來婁底市中心醫(yī)院(以下簡稱“我院”)急診科就診，以“肺部感染”收住呼吸內(nèi)科?；颊咦云鸩∫詠?，精神食納差，疲憊。體格檢查：體溫37.8 ℃，脈搏90次/min，呼吸23次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)158/86 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清楚，查體合作，中度構(gòu)音障礙，自主體位，改變體位氣促，雙瞳孔等大等圓，直徑為3 mm，對光反射靈敏，口角左歪，伸舌右偏；頸軟，雙肺呼吸音低，雙肺可聞及濕性啰音，心律齊；腹軟，脊柱、四肢正常，肌張力不高，腦膜刺激征未引出。輔助檢查：外院頭顱磁共振成像檢查提示左側(cè)基底節(jié)梗死，多發(fā)硬化待排查，左側(cè)大腦后狹窄；肺部CT檢查提示左肺上葉舌段部分感染，左肺上葉尖后段肺結(jié)核，雙肺胸腔積液。臨床診斷：重癥肺部感染，Ⅰ型呼吸衰竭，胸腔積液；腦梗死恢復(fù)期；冠心病；帕金森??；腎結(jié)石；慢性淺表性胃炎。

2 病程進展及用藥情況

患者的主要治療方案包括抗感染、化痰解痙和護胃等，部分靜脈滴注藥物見表1。

表1 患者靜脈滴注藥物情況Tab 1 Intravenous infusion of drugs

第1日，患者以“發(fā)熱，咳嗽，咳痰，呼吸費力12 d”入院，完善各項檢查，血常規(guī)及生化檢查結(jié)果見表2?；颊吣壳把蟾撸腥局?，且存在Ⅰ型呼吸衰竭，考慮為重癥肺炎，經(jīng)驗性選用氨曲南聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療；同時給予倍氯米松混懸液+異丙托溴銨溶液霧化吸入改善氣道阻力，泮托拉唑護胃，依達拉奉治療帕金森病等對癥治療。

第3日，患者反復(fù)高熱，最高體溫39.7 ℃，咳嗽、咳痰等癥狀無明顯改善。臨床藥師建議將氨曲南改為美羅培南加強抗感染，理由是美羅培南對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶的水解作用具有較強的穩(wěn)定性(除金屬β-內(nèi)酰胺酶外)，對大多數(shù)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌敏感，吸收后易滲入各種組織達到有效濃度[3]；而氨曲南的抗菌譜主要是革蘭陰性菌。臨床醫(yī)師同意采用美羅培南聯(lián)合左氧氟沙星抗感染，余治療同前。

第5日，患者無發(fā)熱，有咳嗽、咳白色濃痰，呼吸費力，病情有所好轉(zhuǎn)，停用美羅培南+左氧氟沙星，改為頭孢哌酮舒巴坦+依替米星降階梯抗感染治療；霧化藥改為沙丁胺醇霧化吸入溶液+乙酰半胱氨酸霧化吸入溶液，化痰解痙。

第8日，患者再次反復(fù)發(fā)熱，夜間尤甚，最高體溫38.9 ℃，咳嗽、咳痰困難，有胸痛，呼吸費力。2017年9月10日、14日細菌培養(yǎng)均為無菌生長，9月15日痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)真菌孢子及菌絲，停用頭孢哌酮舒巴坦+依替米星，改為氟康唑靜脈滴注抗真菌治療，余治療同前。

第12日，患者偶有發(fā)熱，咳嗽、咳痰癥狀有所好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT提示雙肺間實質(zhì)性炎癥較前有所好轉(zhuǎn)，右側(cè)胸腔積液有所吸收。改氟康唑靜脈滴注為口服序貫治療。

第14日，患者再次高熱，體溫達39.3 ℃，偶有咳嗽，咳少量白色黏痰，血常規(guī)等檢查提示感染未得到良好控制。結(jié)合臨床和既往檢查結(jié)果，考慮為細菌和真菌混合感染，予以莫西沙星加強抗感染治療，改氟康唑口服為伏立康唑口服抗真菌治療。

第16日，2017年9月16日的肺活檢和肺組織培養(yǎng)結(jié)果提示氣生菌絲，菌種鑒定為甄氏外瓶霉；藥物敏感試驗結(jié)果顯示對兩性霉素B敏感，對伊曲康唑耐藥。根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果，改伏立康唑口服為兩性霉素B脂質(zhì)體治療，從5 mg/d逐漸增至30 mg/d。2周后，患者呼吸困難明顯緩解，肺部濕性啰音減少，偶有發(fā)熱，咳嗽、咳痰等癥狀得到明顯控制，復(fù)查胸部CT提示兩肺實質(zhì)性感染明顯吸收，停用兩性霉素B脂質(zhì)體，改為伏立康唑口服治療至出院，出院后繼續(xù)予以伏立康唑口服治療3個月，至今無復(fù)發(fā)。

表2 患者的血常規(guī)及血生化檢查結(jié)果Tab 2 Results of blood routine and blood biochemical tests

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—”means no relevant data

3 藥學(xué)監(jiān)護

3.1 對抗菌藥物的監(jiān)護

監(jiān)護抗菌藥物臨床應(yīng)用療效與不良反應(yīng)，協(xié)助臨床醫(yī)師合理選用抗菌藥物，積極有效地控制感染，盡量減少后遺癥。該案例中，患者先后使用了氨曲南、左氧氟沙星、美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦、依替米星和莫西沙星等廣譜抗菌藥物，應(yīng)警惕腸道菌群失調(diào)所致的真菌感染和相關(guān)腹瀉的發(fā)生。使用美羅培南前后及用藥過程中應(yīng)注意：(1)定期監(jiān)測肝腎功能；(2)定期監(jiān)測粒細胞、血小板及淋巴細胞等的數(shù)量。左氧氟沙星和莫西沙星均為氟喹諾酮類抗菌藥物，左氧氟沙星主要自腎臟排泄，腎功能減退者需減量應(yīng)用。文獻報道，莫西沙星發(fā)生過爆發(fā)性肝衰竭和過敏性休克、室性心律失常等嚴(yán)重不良反應(yīng)[4-6]。因此，定期監(jiān)測肝臟功能，若出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)及時停藥，積極對癥治療，避免發(fā)生嚴(yán)重不良后果。

3.2 對抗真菌藥的監(jiān)護

監(jiān)護抗真菌藥臨床應(yīng)用療效與不良反應(yīng)，協(xié)助臨床醫(yī)師合理選用抗真菌藥，積極有效地控制感染，盡量減少后遺癥。使用兩性霉素B前后及用藥過程中應(yīng)注意：(1)該藥使用期間可出現(xiàn)低血鉀癥[7-8]，應(yīng)高度重視，及時補鉀；(2)治療期間嚴(yán)密隨訪血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血鉀水平及心電圖等，若血尿素氮或血肌酐水平明顯升高，需減量或暫停治療，直至腎功能恢復(fù)。

4 討論

4.1 抗菌藥物使用的評價與分析

該患者曾因口角歪斜、吐詞不清在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為腦梗死，治療中出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫為39 ℃，行相關(guān)檢查后考慮肺炎，并積極使用氨曲南和阿米卡星抗炎治療，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，遂來我院進一步診治。該患者擬診為醫(yī)院或社區(qū)獲得性肺炎，根據(jù)以往臨床診治經(jīng)驗和相關(guān)文獻報道[9-10]，醫(yī)院和社區(qū)獲得性肺炎的主要病原菌為革蘭陰性菌，以銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和金黃色葡萄球菌為主。研究結(jié)果顯示，腦卒中患者醫(yī)院獲得性肺炎的主要病原菌為革蘭陰性菌；氣管切開、氣管插管、使用呼吸機、預(yù)防性使用抗菌藥物、合并糖尿病、吞咽困難和鼻飼胃管等是導(dǎo)致腦卒中患者發(fā)生醫(yī)院獲得性肺炎的獨立危險因素[11-12]。

為了達到最佳療效，應(yīng)正確選擇抗菌藥物，同時必須使用合理的劑量、療程和給藥途徑。臨床藥師根據(jù)抗菌藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)理論優(yōu)化給藥方案，建議采用美羅培南+左氧氟沙星[13]、莫西沙星與左氧氟沙星序貫治療方案[14]，在增強抗感染療效的同時，減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。美羅培南為時間依賴性抗菌藥物，研究結(jié)果表明，與30 min常規(guī)輸注給藥方法相比，延長美羅培南輸注時間至3 h可以提高老年醫(yī)院獲得性肺炎患者的臨床療效，不良反應(yīng)未增加[15-16]。因此，臨床藥師建議將美羅培南輸注時間延長至3 h。

4.2 抗真菌藥使用的評價與分析

該患者以持續(xù)性發(fā)熱、呼吸困難進行性加重和低氧血癥為主要臨床表現(xiàn)，經(jīng)過積極的抗感染治療，發(fā)熱、咳嗽、咳痰和呼吸困難等癥狀并未明顯改善。臨床藥師參與查房，在詢問患者時發(fā)現(xiàn)，患者右下肢出現(xiàn)不明原因的皮膚瘙癢、紅腫、丘疹及水泡近1周，臨床醫(yī)師予以地塞米松抗過敏治療，效果不理想。臨床藥師查閱文獻[17-18]并結(jié)合患者抗感染治療效果不佳的實際情況分析，有可能是細菌和真菌的混合感染，因此，提醒臨床醫(yī)師進行肺活檢和肺組織培養(yǎng)，結(jié)果提示為甄氏外瓶霉導(dǎo)致的系統(tǒng)性肺部暗色絲孢霉病。本病好發(fā)于老年人、免疫功能低下或有肺部基礎(chǔ)疾病的患者，皮膚和黏膜損傷是病原菌侵入人體的主要途徑，也可經(jīng)呼吸道吸入真菌孢子而致病。外瓶霉感染引起的肺部暗色絲孢霉病治療困難，療程長，難以治愈，尤其是系統(tǒng)性感染，目前只能依靠抗真菌藥治療。體外藥物敏感試驗結(jié)果提示，外瓶霉對兩性霉素B、伏立康唑和泊沙康唑敏感，尤其對泊沙康唑有較低的最小抑菌濃度。文獻報道，有采用兩性霉素B、伏立康唑治療系統(tǒng)性外瓶霉感染成功的案例[19-21]。傳統(tǒng)藥物兩性霉素B的不良反應(yīng)限制了其在臨床上的應(yīng)用。因此，臨床藥師建議選用兩性霉素B脂質(zhì)體進行治療，采用深靜脈置管輸液，24 h內(nèi)持續(xù)泵入的方法，從5 mg/d逐漸加量至30 mg/d，較好地避免了惡心、頭痛、低鉀血癥、腎損傷及靜脈炎等不良反應(yīng)。治療2周后，患者呼吸困難明顯緩解，肺部濕性啰音減少，偶有發(fā)熱，咳嗽、咳痰等癥狀得到明顯控制，復(fù)查胸部CT提示兩肺實質(zhì)性感染明顯吸收，遂停用兩性霉素B脂質(zhì)體，改為伏立康唑口服治療至出院；出院后繼續(xù)予以伏立康唑口服治療3個月，至今無復(fù)發(fā)。

綜上所述，臨床藥師通過對患者的治療實施全程藥學(xué)監(jiān)護，再次印證了抗真菌治療的巨大困難：療程長、不良反應(yīng)大和見效慢，往往會導(dǎo)致抗真菌治療失敗或延誤病情。因此，只有早期、足量和長療程應(yīng)用抗真菌藥，才能提高真菌感染的治療水平。臨床藥師運用循證藥學(xué)方法，發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，與臨床藥師共同討論制訂了最終治療方案；同時，配合護士監(jiān)測可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，提高患者的依從性，避免或減少了藥品不良反應(yīng)/事件的發(fā)生。由此可見，臨床藥師在對患者執(zhí)行動態(tài)藥學(xué)監(jiān)護的過程中，應(yīng)與醫(yī)師、護士及檢驗師緊密合作，深入臨床實踐，加強臨床知識的積累，掌握相關(guān)疾病的診斷學(xué)基礎(chǔ)，建立臨床思維，促進藥物合理應(yīng)用，提高患者用藥的依從性，避免或減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。