丁 可，夏宗玲，錢亞芳

(常州市第一人民醫(yī)院藥事科，江蘇 常州 213003)

正確、合理地應(yīng)用抗腫瘤藥是提高腫瘤患者生存率和生活質(zhì)量、降低死亡率和復(fù)發(fā)率的重要手段，是腫瘤綜合治療的重要組成部分[1]。使用適當(dāng)?shù)哪[瘤輔助用藥可以降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量。因此，合理使用腫瘤治療藥物及其輔助用藥，是保證腫瘤規(guī)范化治療水平、醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全的關(guān)鍵。2016年3月22日，原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳和國(guó)家中醫(yī)藥管理局辦公室聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于加強(qiáng)腫瘤規(guī)范化診療管理工作的通知》[2]，提出醫(yī)療機(jī)構(gòu)要明確抗腫瘤藥和輔助用藥的分類使用原則、使用比例，不斷降低輔助用藥的使用比例。現(xiàn)針對(duì)常州市第一人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)抗腫瘤藥及其輔助用藥進(jìn)行回顧性專項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)，探討臨床藥師干預(yù)措施及效果，為促進(jìn)臨床合理用藥、提高藥物治療安全性提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

隨機(jī)抽取我院腫瘤科出院患者的病歷，每月30份，共抽取干預(yù)前(2016年第1季度)90份病歷、干預(yù)后(2016年第2—4季度和2017年全年)630份病歷，涵蓋腫瘤科使用的各種抗腫瘤藥及其輔助用藥。

1.2 方法

結(jié)合藥品說(shuō)明書、《新編藥物學(xué)》(17版)、《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》(2010年版)及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)每年發(fā)布的各種惡性腫瘤臨床實(shí)踐指南等，參照原衛(wèi)生部發(fā)布的《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范(試行)》(衛(wèi)醫(yī)管發(fā)〔2010〕28號(hào))，對(duì)抗腫瘤藥及其輔助用藥病歷的用藥合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)與分析。

1.3 干預(yù)措施

(1)制訂我院《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用規(guī)范》，內(nèi)容包括化療藥的適應(yīng)證、用法與用量、注意事項(xiàng)和常見藥品不良反應(yīng)等；(2)每月對(duì)醫(yī)囑進(jìn)行點(diǎn)評(píng)總結(jié)，并將不合理用藥問(wèn)題及時(shí)與醫(yī)師溝通；(3)實(shí)施抗腫瘤藥及其輔助用藥分級(jí)管理制度，臨床用藥由相應(yīng)級(jí)別的醫(yī)師開具處方；(4)加強(qiáng)合理用藥知識(shí)的宣傳和培訓(xùn)，組織臨床藥師以PPT的形式向病房醫(yī)護(hù)人員反饋、溝通；(5)加強(qiáng)化療藥的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，制訂《化療藥物相關(guān)不良反應(yīng)的處置預(yù)案》，并向醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行常見藥品不良反應(yīng)處理方法的培訓(xùn)；(6)制訂腫瘤相關(guān)輔助用藥的藥品目錄，并附注基本的用藥信息，供相關(guān)醫(yī)護(hù)人員參考；(7)設(shè)置科室輔助用藥的用藥頻度指標(biāo)，建立相應(yīng)獎(jiǎng)懲制度；(8)臨床藥師對(duì)所監(jiān)護(hù)床位進(jìn)行醫(yī)囑事前審方，減少醫(yī)囑差錯(cuò)。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)前后不合理用藥病歷及醫(yī)囑情況

經(jīng)過(guò)臨床藥師的干預(yù)，腫瘤科住院患者抗腫瘤藥及其輔助用藥不合理用藥病歷數(shù)所占比例由2016年第1季度的51.11%降至2017年第4季度的16.67%；不合理用藥醫(yī)囑數(shù)由2016年第1季度的60條降至2017年第4季度的16條，見表1。

表1 干預(yù)前后不合理用藥病歷及醫(yī)囑情況Tab 1 Irrational medical records and medical orders before and after intervention

2.2 干預(yù)前后不合理用藥醫(yī)囑類型分布

干預(yù)后，各類型不合理用藥情況較干預(yù)前改善，尤其是化療相關(guān)處理不當(dāng)醫(yī)囑數(shù)由27條/季度降至12.3條/季度，給藥時(shí)間不當(dāng)醫(yī)囑數(shù)由13條/季度降至3.4條/季度，溶劑選擇不當(dāng)醫(yī)囑數(shù)由9條/季度降至5.4條/季度，見表2。

3 討論

3.1 不合理用藥醫(yī)囑分析

3.1.1 化療相關(guān)處理不當(dāng)：(1)順鉑容易引起腎毒性，使用期間建議予以充足水化，適當(dāng)增加靜脈補(bǔ)液量，同時(shí)囑咐患者多飲水，保證24 h尿量≥3 L[3]。不合理用藥醫(yī)囑中使用足量順鉑時(shí)予以的靜脈補(bǔ)液量不足(0.95～1.30 L)，患者24 h尿量<3 L。(2)使用注射用多西他賽時(shí)，應(yīng)在用藥前1 d口服地塞米松片16 mg，連用3 d，以預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)和體液潴留，不合理使用地塞米松片容易增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

表2 干預(yù)前后不合理用藥醫(yī)囑類型分布Tab 2 Distribution of types of irrational medical order before and after intervention

3.1.2 溶劑選擇不當(dāng)：(1)注射用復(fù)合輔酶、去乙酰毛苷注射液、注射用脂溶性維生素Ⅱ/水溶性維生素、注射用地塞米松磷酸鈉、卡鉑、異甘草酸鎂注射液、注射用二羥丙茶堿及多烯磷脂酰膽堿建議使用5%葡萄糖注射液溶解稀釋，而非氯化鈉注射液或轉(zhuǎn)化糖注射液[4]。其中，多烯磷脂酰膽堿的主要成分為亞油酸、亞麻酸和油酸，會(huì)與強(qiáng)電解質(zhì)溶液(如0.9%氯化鈉注射液、林格液等)產(chǎn)生沉淀反應(yīng)，破壞乳化劑，使脂肪凝聚進(jìn)入血液，導(dǎo)致微血管栓塞，因此，其只能用不含電解質(zhì)的注射液(如5%、10%葡萄糖注射液，5%木糖醇注射液)稀釋[5]。(2)表柔比星、鹽酸阿扎司瓊注射液建議采用氯化鈉注射液溶解稀釋，而非5%葡萄糖注射液[6]。

3.1.3 給藥時(shí)間不當(dāng)：(1)化療時(shí)粒細(xì)胞集落刺激因子給藥時(shí)間與指南推薦不相符，在給予化療藥的前后24 h內(nèi)使用粒細(xì)胞集落刺激因子或預(yù)防性用藥不當(dāng)[7]。(2)止吐藥5-羥色胺3抑制劑于化療當(dāng)日開始使用即可，不需在化療前1 d使用[8]。

3.1.4 無(wú)指征用藥：患者無(wú)基礎(chǔ)肝病，既往抗腫瘤治療后未曾出現(xiàn)肝損傷且肝功能正常，預(yù)防性使用異甘草酸鎂注射液，而此類預(yù)防性保肝藥并無(wú)高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[9]。

3.1.5 給藥頻次不當(dāng)：鹽酸阿扎司瓊注射液、比沙可啶腸溶片、芬太尼透皮貼劑、頭孢替安及頭孢地嗪鈉存在用藥頻次不當(dāng)。其中，芬太尼透皮貼劑可持續(xù)鎮(zhèn)痛72 h，如縮短更換時(shí)間，會(huì)使血藥濃度升高而導(dǎo)致不良反應(yīng)增加；頭孢替安、頭孢地嗪鈉為時(shí)間依賴性β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，為達(dá)到藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)，應(yīng)將每日所需總劑量分次給予，使游離藥物的濃度>最低抑菌濃度的時(shí)間盡可能高于給藥間隔的40%～60%，因此，要求至少1日2～3次給藥。

3.1.6 給藥方式不當(dāng)：結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液、氨基酸注射液不建議單瓶輸注，建議與葡萄糖、氨基酸混合使用。單瓶輸注脂肪乳劑不僅容易發(fā)生心悸、胸悶和發(fā)熱等不良反應(yīng)，而且由于沒(méi)有同時(shí)輸入含氮物質(zhì)而不可能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成；單瓶輸注氨基酸液時(shí)，相當(dāng)一部分的氨基酸將被作為能量物質(zhì)而消耗，這是很大的浪費(fèi)。只有“熱”“氮”2類營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)同時(shí)輸入，才能有效促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。

3.1.7 重復(fù)用藥：異甘草酸鎂注射液與甘草酸二銨膠囊同時(shí)使用，兩者均屬于抗炎類保肝藥，作用機(jī)制相同。

3.1.8 給藥劑量不當(dāng)：甘草酸二銨腸溶膠囊建議1次150 mg，1日3次給藥，而50 mg，1日2次的給藥劑量偏小, 達(dá)不到最小治療濃度，會(huì)影響療效[10]。

3.1.9 超適應(yīng)證用藥：鴉膽子注射液主要用于肺癌、肺癌腦轉(zhuǎn)移及消化道腫瘤，不建議惡性胸腺瘤患者使用[11]。

由上可見，不合理用藥醫(yī)囑中，以化療相關(guān)處理不當(dāng)、溶劑不合理、給藥時(shí)間不當(dāng)和無(wú)指征用藥為主，是需重點(diǎn)改進(jìn)的地方。干預(yù)后，不合理用藥醫(yī)囑數(shù)呈下降趨勢(shì)，但仍出現(xiàn)部分新問(wèn)題醫(yī)囑。

3.2 干預(yù)后新的不合理用藥醫(yī)囑分析

3.2.1 給藥途徑不當(dāng)：有醫(yī)囑使用注射用血凝酶(巴曲亭)靜脈滴注給藥。該藥說(shuō)明書的用法為靜脈注射、肌內(nèi)注射或皮下注射，且最好加入0.9%氯化鈉注射液10 ml中靜脈注射。該藥加入250 ml溶劑中靜脈滴注時(shí)，藥物穩(wěn)定性無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，且靜脈滴注時(shí)藥物濃度不能很快達(dá)到有效的止血濃度[12]。

3.2.2 配伍不當(dāng)：(1)注射用生長(zhǎng)抑素建議單獨(dú)給藥，不建議配伍使用。(2)脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液已含有6 mmol的二價(jià)陽(yáng)離子，濃度為4.2 mmol/l，不宜再向其中添加含二價(jià)陽(yáng)離子的門冬氨酸鉀鎂注射液，因?yàn)楹兄救榈哪c外營(yíng)養(yǎng)液中二價(jià)陽(yáng)離子不能超過(guò)5 mmol/l，如超過(guò)會(huì)影響脂肪乳穩(wěn)定性，造成破乳。(3)抗菌藥物與激素類藥物不建議配伍使用。一是兩者不宜配伍，二是激素類藥物會(huì)掩蓋抗菌藥物可能的過(guò)敏癥狀，三是激素類藥物的退熱抗炎作用導(dǎo)致無(wú)法驗(yàn)證抗菌藥物是否有效。

3.2.3 聯(lián)合用藥不當(dāng)：芬太尼透皮貼劑與嗎啡緩釋片均為長(zhǎng)效強(qiáng)阿片類藥物，不宜聯(lián)合應(yīng)用。

3.2.4 重復(fù)用藥：(1)注射用奧美拉唑鈉與奧美拉唑腸溶膠囊同時(shí)使用。(2)2種5-羥色胺3抑制劑同時(shí)使用，并不能增強(qiáng)止吐效果。

3.2.5 給藥劑量不當(dāng)：注射用鹽酸格拉司瓊建議1次3 mg，增加給藥劑量并不能增強(qiáng)止吐效果[6]。

3.2.6 無(wú)指征用藥：(1)患者化療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)等相關(guān)指標(biāo)水平正常，但醫(yī)囑予以升白細(xì)胞藥重組人粒細(xì)胞集落刺激因子。(2)患者化療后予以升白細(xì)胞治療，白細(xì)胞計(jì)數(shù)等相關(guān)指標(biāo)水平明顯高于正常值，仍予以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子。(3)患者行粒子植入術(shù)，不需預(yù)防性使用抗菌藥物[13]。(4)患者白蛋白水平正常或略低，且無(wú)其他使用白蛋白的指征，不建議使用人血白蛋白[14]。

3.3 臨床藥師的干預(yù)效果

通過(guò)臨床藥師的干預(yù)，我院腫瘤科住院患者不合理用藥病歷數(shù)、不合理用藥醫(yī)囑數(shù)均呈降低趨勢(shì)，尤其是化療相關(guān)處理不當(dāng)醫(yī)囑由尤其是化療相關(guān)處理不當(dāng)醫(yī)囑數(shù)由27條/季度降至12.3條/季度，給藥時(shí)間不當(dāng)醫(yī)囑數(shù)由13條/季度降至3.4條/季度，溶劑選擇不當(dāng)醫(yī)囑數(shù)由9條/季度降至5.4條/季度。在一定程度上反映了臨床藥師干預(yù)的效果，促進(jìn)了合理用藥。尤其是相關(guān)規(guī)范和目錄的制訂、及時(shí)的點(diǎn)評(píng)反饋措施，有效減少了相同或相似的用藥錯(cuò)誤發(fā)生；輔助用藥的用藥頻度指標(biāo)的設(shè)置，減少了不必要的輔助用藥使用量，從而也減低了不合理應(yīng)用輔助用藥的發(fā)生概率。但是，干預(yù)過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)了部分新問(wèn)題，如無(wú)指征用藥、超適應(yīng)證用藥、給藥途徑不當(dāng)及配伍不當(dāng)?shù)龋枰M(jìn)一步進(jìn)行針對(duì)性的持續(xù)干預(yù)。

3.4 臨床藥學(xué)服務(wù)的進(jìn)一步改進(jìn)措施

3.4.1 提高抗腫瘤藥合理應(yīng)用水平的改進(jìn)措施：除了基礎(chǔ)的化療藥不斷發(fā)展以外，新型的靶向藥、免疫治療藥物亦不斷涌現(xiàn)，而抗腫瘤藥的藥品說(shuō)明書更新常常滯后于指南推薦，需要臨床藥師不斷提高自身專業(yè)水平，查閱最新的指南和文獻(xiàn)，了解抗腫瘤藥的適應(yīng)證、用法與用量及藥品不良反應(yīng)等重要信息，及時(shí)完善、更新我院《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用規(guī)范》。此外，還需要臨床藥師配合醫(yī)師優(yōu)化化療方案，尤其對(duì)于肝腎功能不佳、肥胖及老齡患者，應(yīng)制訂更合理的個(gè)體化給藥方案。

3.4.2 提高抗腫瘤輔助用藥合理應(yīng)用水平的改進(jìn)措施：需進(jìn)一步細(xì)化抗腫瘤輔助用藥的合理應(yīng)用。對(duì)于每月科室使用量排序居前10位的輔助用藥以及上月點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)不合理應(yīng)用的輔助用藥，次月需重點(diǎn)監(jiān)控和點(diǎn)評(píng)，尤其是適應(yīng)證、給藥途徑和配伍的問(wèn)題。除監(jiān)測(cè)輔助用藥的應(yīng)用合理性外，其應(yīng)用的必要性也是臨床藥師今后重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的方向，如果輔助用藥應(yīng)用不當(dāng)，則會(huì)加大不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，阻礙原有疾病的治療，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[15]。因此，應(yīng)在保證合理用藥的同時(shí)，降低輔助用藥的使用量和使用比例，提升我院抗腫瘤輔助用藥的管理水平，降低輔助用藥的費(fèi)用。